Allele | abra | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Mutation Type | missense | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 126,765,514 bp (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | A ⇒ G (forward strand) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Sppl2a | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | signal peptide peptidase like 2A | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | C130089K23Rik, 2010106G01Rik | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 126,732,311-126,775,155 bp (-) (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype |
FUNCTION: [Summary is not available for the mouse gene. This summary is for the human ortholog.] This gene encodes a member of the GXGD family of aspartic proteases, which are transmembrane proteins with two conserved catalytic motifs localized within the membrane-spanning regions, as well as a member of the signal peptide peptidase-like protease (SPPL) family. This protein is expressed in all major adult human tissues and localizes to late endosomal compartments and lysosomal membranes. A pseudogene of this gene also lies on chromosome 15. [provided by RefSeq, Feb 2012] PHENOTYPE: Mice homozygous for a knock-out allele exhibit decreased immunoglobulin prior to and after immunization and decreased splenic B cells, myeloid dendritic cells, T2 B cells and follicular B cells. Mice homozygous for a hypomorphic allele exhibit similar albeit less severe phenotypes. [provided by MGI curators] |
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Accession Number | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | Serine changed to Proline | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000028844] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | Q9JJF9 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000028844 Gene: ENSMUSG00000027366 AA Change: S203P
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Predicted Effect | probably benign
PolyPhen 2 Score 0.002 (Sensitivity: 0.99; Specificity: 0.30) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000119064 Gene: ENSMUSG00000027366
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Predicted Effect | probably benign | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Meta Mutation Damage Score | 0.0898 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Probably nonessential (E-score: 0.080) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Autosomal Recessive | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
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Penetrance | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | All Mutations and Alleles(14) : Chemically induced (ENU)(2) Chemically induced (other)(1) Gene trapped(6) Radiation induced(1) Targeted(4) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
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Mode of Inheritance | Autosomal Recessive | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Repository | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2019-09-04 9:47 PM by Katherine Timer | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2014-11-10 3:12 PM by Jin Huk Choi | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2016-10-28 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The abra phenotype was identified among G3 mice of the pedigree R1029, some of which showed a diminished T-independent antibody response to 4-hydroxy-3-nitrophenylacetyl-Ficoll (NP-Ficoll) (Figure 1). |
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Nature of Mutation |
Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire identified 37 mutations. The diminished T-independent antibody response to NP-Ficoll phenotype was linked by continuous variable mapping to three genes on chromosome 2: Lrp4, Sppl2a, and Zfp335. The Sppl2a mutation is presumed causative, because the immune phenotypes observed in abra mimic those listed on MGI and another Sppl2a mutant identified in a second pedigree (see abra2). The Sppl2a mutation is a T to C transition at base pair 126,923,594 (v38) on chromosome 2, or base pair 9,669 in the GenBank genomic region NC_000068 encoding the Sppl2a gene. Linkage was found with a recessive model of inheritance (P = 1.195 x 10-5), wherein one variant homozygote departed phenotypically from 23 homozygous reference mice and 13 heterozygous mice (Figure 2). The mutation corresponds to residue 830 in the mRNA sequence NM_023220 within exon 6 of 15 total exons.
The mutated nucleotide is indicated in red. The mutation results in a serine (S) to proline (P) substitution at position 203 (S203P) in the SPPL2A protein, and is strongly predicted by PolyPhen-2 to be benign (score = 0.002). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustration of Mutations in Gene & Protein |
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Protein Prediction |
Sppl2a encodes SPPL2a, a signal peptide peptidase-like (SPPL) protease, and member of the GxGD intramembrane-cleaving protease family of aspartyl intramembrane-cleaving proteases (I-CLiPs) (Figure 3). SPPL proteins share several motifs, including a Tyr-Asp (YD) motif (amino acids 354-355), a GxGD motif (amino acids 413-416), and a PAL sequence (amino acids 466-468) (1-4). All three motifs contribute to SPPL proteolytic activity; the aspartate residues in the YD and GxGD motifs are required for SPPL protease activity (1;5). It is unknown how the PAL motif affects SPPL activity, but it is thought to promote the activity of the YD and GxGD motifs. SPPL2A has nine transmembrane domains. Within the N-terminal tail is a protease-associated (PA) domain, an insert domain found in several proteases (SMART). SPPL2A has six putative N-glycosylation sites (Asn51, 61, 69, 119, 129, and 135) at the luminal N-terminus and two putative lysosomal targeting motifs at the cytoplasmic C-terminus (amino acids 498-501 [YQVM] and 506-509 [YSTN]) (6). SPPL proteins are predicted to form homodimers, which promotes their proteolytic activity. The abra mutation results in a serine (S) to proline (P) substitution at position 203. Ser203 is within the cytoplasmic loop between transmembrane domains 1 and 2. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Expression/Localization | SPPL2A is ubiquitously expressed and localizes to lysosomes and late endosomes (5;7). SPPL2A is expressed in enamel epithelium during the secretory and maturation stage amelogenesis (8). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Background |
GxGD proteases are essential for the regulated intramembrane proteolysis (RIP) of single span type II transmembrane proteins. RIP is a sequential processing of transmembrane substrates in which there is a proteolytic cleavage of a protein’s ectodomain and then subsequent cleavage of the remaining membrane-bound fragment by an I-CLiP (Figure 4). I-CLiP-mediated cleavage promotes reverse signaling through the liberated intracellular domain (see the record for PanR1 for information about reverse signaling), and the degradation of the membrane-retained stubs. SPPL2A cleaves TNF-α (see the record for PanR1; (7)), ITM2B (Bri2) (9), Fas ligand (FasL; see the record for riogrande) (10), CD74 (11-16), TMEM106B (14;17), and neuregulin 1 type III (18) (Table 1). TNF-α, Bri2, and FasL undergo ectodomain shedding by a protease of the ADAM (a disintegrin and metalloprotease) family (see the record for wavedx for information about ADAM17) before cleavage by SPPL2A (7;9;10). Table 1. SPPL2A substrates.
SPPL2A-mediated processing of CD74 is essential for B cell development (11) and B cell receptor signaling in transitional B cells (14). CD74 binds to MHCII dimers in the ER of antigen-presenting cells and prevents premature peptide binding. Upon the proteolytic processing of CD74, MHCII is released. Impaired processing of CD74 leads to impaired Ag presentation by MHCII (22). CD74 also functions in the endocytic trafficking and endosomal maturation of antigen presenting cells (23;24). Dendritic cell migration (25) and the function of the proinflammatory cytokine macrophage migration inhibitory factor (26) are also CD74-dependent. Sppl2a knockout (Sppl2a-/-) mice have a B cell developmental block during the splenic phase of B cell maturation. As a result, the frequency of mature and functionally competent B cells is reduced and the mice exhibit impaired humoral immune responses (11). In Sppl2a-deficient B cells, accumulation of the CD74 N-terminal fragment results in B cell maturation arrest at the transitional stage 1 (T1) (11). However, in Sppl2a-/- mice, B cell maturation and function improved, indicating that the B cell phenotype observed in the Sppl2a-deficient mice was due to incomplete turnover of the CD74 N-terminal fragment (11). In the Sppl2a-/- B cells, Akt activation was impaired and aberrant BCR trafficking led to reduced surface IgM and impaired BCR-associated signal transduction (14). The B cell defects in the Sppl2a-/- mice is due to an accumulation of the CD74 N-terminal fragment and subsequent aberrant endocytic membrane traffic (12;14). Bergmann and colleagues also attributed surface B cell receptor and BAFFR expression to SPPL2A expression (12). SPPL2A is required for maintaining the cellular homeostasis of ameloblasts and subsequent dental enamel formation (8). In Sppl2a-/- mice, the enamel of erupted incisors was chalky white and rapidly eroded after eruption. The mineral content in the incisors from the Sppl2a-/- mice was not homogeneous and was reduced compared to that in wild-type incisors. An ENU-induced Sppl2a allele (named chompB) also exhibited blockade in early B cell development after the T1 stage (13). As a result of the aberrant B cell development, the chompB mice exhibited a reduced frequency of mature B cell subsets and defects in T cell-dependent antibody responses. The chompB mice also exhibited reduced frequencies of myeloid dendritic cells. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | Abra mice exhibited defects in the T-independent B cell response to NP-Ficoll. The abra mice did not exhibit overt reduction in the frequency of B cells in the peripheral blood or defects in antibody responses to the T-dependent B cell antigens recombinant Semliki Forest virus (rSFV)-encoded β-galactosidase (rSFV-β-gal) or ovalbumin administered with aluminum hydroxide. Taken together, the abra mutation in Sppl2a may not confer as severe effects as those observed in other Sppl2a models, but some function was lost. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer abra_pcr_F: CCAGTTTCTTACCAAGCCACCTGT abra_pcr_R: AGGTGACTCTTGCTGGGAGAATTCATA Sequencing Primer abra_seq_F: TTCTTACCAAGCCACCTGTAGAAG abra_seq_R: tgggaggcagaggcagg |
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Genotyping | PCR program 1) 94°C 2:00 The following sequence of 176 nucleotides is amplified (chromosome 2, - strand): 1 atgtttatac agggaaaaca tgaagtcagt ggaagacgca gaagacagag agacaagaaa Primer binding sites are underlined and the sequencing primers are highlighted; the mutated nucleotide is shown in red. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Science Writers | Anne Murray | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Peter Jurek, Katherine Timer | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Kuan-Wen Wang, Jin Huk Choi, Apiruck Watthanasurorot, Bruce Beutler |