Allele | Applecrisp | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Mutation Type | missense | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 8 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 10,081,534 bp (GRCm39) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | T ⇒ C (forward strand) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Tnfsf13b | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | tumor necrosis factor (ligand) superfamily, member 13b | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | BLyS, TALL-1, zTNF4, D8Ertd387e, BAFF | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 10,056,229-10,086,000 bp (+) (GRCm39) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype |
FUNCTION: [Summary is not available for the mouse gene. This summary is for the human ortholog.] The protein encoded by this gene is a cytokine that belongs to the tumor necrosis factor (TNF) ligand family. This cytokine is a ligand for receptors TNFRSF13B/TACI, TNFRSF17/BCMA, and TNFRSF13C/BAFFR. This cytokine is expressed in B cell lineage cells, and acts as a potent B cell activator. It has been also shown to play an important role in the proliferation and differentiation of B cells. Alternatively spliced transcript variants encoding distinct isoforms have been identified. [provided by RefSeq, Mar 2011] PHENOTYPE: Homozygous null mice have reduced number of B cells and reduced levels of immunoglobulins. [provided by MGI curators] |
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Accession Number | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | Methionine changed to Threonine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000033892] [ENSMUSP00000146694] [ENSMUSP00000146904] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | Q9WU72 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000033892 Gene: ENSMUSG00000031497 AA Change: M213T
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Predicted Effect | probably benign
PolyPhen 2 Score 0.059 (Sensitivity: 0.94; Specificity: 0.84) |
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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Predicted Effect | probably benign | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Meta Mutation Damage Score | 0.9246 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Probably nonessential (E-score: 0.081) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Autosomal Semidominant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
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Penetrance | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | All mutations/alleles(7) : Chemically induced (ENU)(1) Targeted(5) Transgenic(1) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
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Mode of Inheritance | Autosomal Semidominant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | Sperm | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MMRRC Submission | 038183-MU | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2019-09-04 9:46 PM by Diantha La Vine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2015-01-18 8:59 AM by Kuan-Wen Wang | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2015-04-07 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The Applecrisp phenotype was identified among N-Nitroso-N-ethylurea (ENU)-mutagenized G3 mice of the pedigree R1648, some of which showed a reduced B:T cell ratio in the peripheral blood (Figure 1) as well as a diminished T-dependent antibody response to recombinant Semliki Forest virus (rSFV)-encoded β-galactosidase (rSFV-β-gal) (Figure 2). |
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Nature of Mutation |
Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire identified 76 mutations. Both of the above anomalies were linked by continuous variable mapping to a mutation in Tnfsf13b: a T to C transition at base pair 10,031,534 (v38) on chromosome 8, or base pair 25,342 in the GenBank genomic region NC_000074 encoding Tnfsf13b. The strongest association was found with a recessive model of linkage to the normalized T-dependent antibody response to rSFV-β-gal, wherein one variant homozygote departed phenotypically from 4 homozygous reference mice and 9 heterozygous mice with a P value of 1.487 x 10-6 (Figure 3). A substantial semidominant effect was observed in the B:T cell ratio assay. The mutation corresponds to residue 911 in the mRNA sequence NM_033622 within exon 6 of 7 total exons.
The mutated nucleotide is indicated in red. The mutation results in a methionine (M) to threonine (T) substitution at position 232 (M232T) in the BAFF protein, and is strongly predicted by Polyphen-2 to cause loss of function (score = 1.00). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustration of Mutations in Gene & Protein |
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Protein Prediction |
Tnfsf13b encodes B cell activating factor (BAFF; alternatively, BLyS, TALL-1, zTNF-4, THANK, or TNFSF13), a member of the tumor necrosis factor (TNF) family (Figure 4). BAFF is a type II transmembrane protein that undergoes cleavage between Arg126 and Ala127 by furin-like proteases to generate a soluble form of BAFF (1-3). BAFF contains a single transmembrane domain at amino acids 48-68 and a TNF homology domain (THD) at amino acids 169-308. The applecrisp mutation (M232T) is within the THD. Alteration of the THD may result in aberrant association of BAFFApplecrisp with its receptors BCMA, TACI (transmembrane activator and calcium modulator ligand (CAML) interactor), and BAFFR. Please see the Frozen entry for more information about Tnfsf13b. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | BAFF/BAFFR activates the alternative NF-κB (NF-κB2) signaling pathway (see the record for xander) to mediate the survival and maturation of splenic B cells (4;5). BAFF/BAFFR-induced NF-κB2 signaling promotes B cell survival by upregulating integrins that retains autoreactive B cells in the splenic marginal zone (6). In addition, ERK activation is sustained and there is an increased turnover of Bim, a proapoptotic protein (4;5;7). BAFF activates the classical NF-κB (NF-κB1) signaling pathway (see the record for Finlay) to regulate immunoglobulin class switching through an induction of activation induced deaminase (AID) and to generate antibodies (6). BAFF also induces the protein kinase Cδ (PKCδ)-mediated nuclear signaling pathway and the Akt/mTOR signaling pathway to regulate B-cell survival (7-10). BAFF is required for the maintenance, but not initiation, of the germinal center (GC) reaction (11). In Tnfsf13b -deficient (Tnfsf13b-/-) mice, total numbers of cells in the thymus, bone marrow, and PEC were comparable to wild-type mice (12;13); however, the number of B cells in the spleen and lymph nodes were reduced in Tnfsf13b-/- mice compared to wild-type mice (12;14). The percentage of peripheral B1 B cells in the Tnfsf13b-/- mice was comparable to that in wild-type mice; however, the B2 (B220+, CD23hi) B cell percentage in the periphery was reduced compared to wild-type mice (12;13). T-dependent and T-independent humoral responses were diminished in BAFF-deficient (Tnfsf13b-/-) mice (12-17). Similar to the Tnfsf13b-/- mice, the T-dependent antibody response was diminished in the Applecrisp mice; however the Applecrisp mice do not exhibit a significant reduction in the frequency of peripheral B cells. Taken together, this indicates that in BAFFApplecrisp may retain some function, but it exhibits loss of function in the T-dependent antibody response. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer Applecrisp_pcr_F: TGTTTGGCAGATAGCCCAATGGAG Applecrisp_pcr_R: CAGCACAGTCTATGGCAGAAGGTC Sequencing Primer Applecrisp_seq_F: ccttctcctcctcctcctc Applecrisp_seq_R: CCAAAGCAGCACTTTTGGG |
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Genotyping | PCR program 1) 94°C 2:00 The following sequence of 630 nucleotides is amplified (chromosome 8, + strand): 1 tgtttggcag atagcccaat ggaggacagt ccttctcctc ctcctcctct tcctcctcct Primer binding sites are underlined and the sequencing primers are highlighted; the mutated nucleotide is shown in red. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Science Writers | Anne Murray | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Peter Jurek | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Kuan-Wen Wang, Jin Huk Choi, Apiruck Watthanasurorot, Bruce Beutler |