Allele | lohan | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Mutation Type | missense | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 6 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 113,737,611 bp (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | A ⇒ G (forward strand) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Atp2b2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | ATPase, Ca++ transporting, plasma membrane 2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | PMCA2, Gena300, wms, D6Abb2e, jog, Tmy | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 113,720,803-114,019,574 bp (-) (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype |
FUNCTION: [Summary is not available for the mouse gene. This summary is for the human ortholog.] The protein encoded by this gene belongs to the family of P-type primary ion transport ATPases characterized by the formation of an aspartyl phosphate intermediate during the reaction cycle. These enzymes remove bivalent calcium ions from eukaryotic cells against very large concentration gradients and play a critical role in intracellular calcium homeostasis. The mammalian plasma membrane calcium ATPase isoforms are encoded by at least four separate genes and the diversity of these enzymes is further increased by alternative splicing of transcripts. The expression of different isoforms and splice variants is regulated in a developmental, tissue- and cell type-specific manner, suggesting that these pumps are functionally adapted to the physiological needs of particular cells and tissues. This gene encodes the plasma membrane calcium ATPase isoform 2. Alternatively spliced transcript variants encoding different isoforms have been identified. [provided by RefSeq, Jul 2008] PHENOTYPE: Homozygous mutants exhibit slower growth, balance problems, and deafness, associated with cerebellar abnormalities, an absence of otoconia, and abnormalities of the organ of Corti. Heterozygotes exhibit appreciable age-dependent hearing loss. [provided by MGI curators] |
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Accession Number | NCBI RefSeq: NM_009723, NM_001036684; MGI:105368 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | Leucine changed to Proline | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000086398] [ENSMUSP00000098605] [ENSMUSP00000098606] [ENSMUSP00000138165] [ENSMUSP00000145174] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | Q9R0K7 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000086398 Gene: ENSMUSG00000030302 AA Change: L925P
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000098605 Gene: ENSMUSG00000030302 AA Change: L970P
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000098606 Gene: ENSMUSG00000030302 AA Change: L925P
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000138165 Gene: ENSMUSG00000030302 AA Change: L925P
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000145174 Gene: ENSMUSG00000030302 AA Change: L921P
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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Meta Mutation Damage Score | 0.9745 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Probably essential (E-score: 0.889) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Autosomal Recessive | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
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Penetrance | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | All mutations/alleles(18) : Chemically induced (ENU)(5) Gene trapped(2) Spontaneous(8) Targeted(3) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
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Mode of Inheritance | Autosomal Recessive | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | Live Mice, Sperm, gDNA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MMRRC Submission | 038187-MU | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2019-09-04 9:45 PM by Diantha La Vine | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2015-04-01 3:37 PM by Jeff SoRelle | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2015-04-30 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The lohan phenotype was identified among N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)-mutagenized G3 mice of the pedigree R2127, some of which exhibited ataxia, head bobbing, limb clasping, abnormal movements when held, and mild tremor (Figure 1). |
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Nature of Mutation | Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire identified 100 mutations. Among these, only one affected a gene with known neurological functions, Atp2b2. The mutation in Atp2b2 was presumed to be causative because the lohan ataxia phenotype mimics other known alleles of Atp2b2 (see MGI for a list of Atp2b2 alleles). The Atp2b2 mutation is a T to C transition at base pair 113,760,650 (v38) on chromosome 6, or base pair 281,964 in the GenBank genomic region NC_000072. The mutation corresponds to residue 3,402 in the mRNA sequence NM_009723 (variant 1) within exon 18 of 22 total exons and residue 3,213 in the mRNA sequence NM_001036684 (variant 2) within exon 16 of 20 total exons, and residue 3,520 in the cDNA transcript ENSMUST00000101044 (variant 3) within exon 20 of 24 total exons.
Genomic numbering corresponds to NC_000072. The mutated nucleotide is indicated in red. The mutation results in a leucine (L) to proline (P) substitution at position 925 (L925P) in isoform 1 and 2 and L970P in isoform 3 of the encoded proteins, and is strongly predicted by PolyPhen-2 to cause loss of function (score = 1.00) (1). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustration of Mutations in Gene & Protein |
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Protein Prediction |
PMCA2 is a member of the P-type superfamily of ATPases, a large group of evolutionarily related ion pumps that use the free energy of ATP hydrolysis to drive transport and establish ion gradients across membranes (2). PMCA2 is closely related to other cation transport ATPases including the H,K-ATPase (e.g., ATP4A; see the record for sublytic) and the Na,K-ATPase. The P-type ATPases can be divided into five subfamilies based on sequence conservation and the nature of the substrate transported; the ATPase-encoding genes are typically designated by an additional number and letter to indicate the subgroup in which it belongs (i.e., Atp2b2 indicates gene 2 in subgroup 2B) (3;4). In all P-type ATPases both the N- and C-termini are located on the cytoplasmic side of the membrane such that these proteins contain an even number of transmembrane segments [Figure 2; (5;6); PDB: 1IWO and PDB:1SU4]. Four well-defined, conserved protein domains exist in P-type ATPases: the phosphorylation (P) domain, nucleotide-binding (N) domain, actuator (A) domain, and membrane (M) domain [Figure 3; (6). The P, N, and A domains are positioned cytoplasmically, whereas the M domain spans the plasma membrane. Atp2b2 undergoes alternative splicing to generate several variants (Table 1 and Figure 2). Splicing affects site A within the first cytosolic loop between TM2 and TM3 as well as site C in the CaM-binding domain. The site A insertion comprises up to 3 exons. Variants with 1, 2, or 3 inserted exons are referred to as x, y, and w, respectively; variants without a site A insert are referred to as z (7-9). Site A splicing is in-frame and does not significantly alter the structure of PMCA2. A variable number of amino acids (14-45 in human PMCA2) are inserted into the loop as a result of splicing at site A (9;10). Differential splicing at site A regulates the membrane targeting of PMCA2 (10). The w, but not x or z, variants, target to the apical membrane (10). Insertion at site C involves either no insertion of additional exons (variant b), or the insertion of one exon (variant a). Splicing at site C results in coding of a premature stop codon that truncates the protein approximately 50 amino acids upstream of the canonical C-terminus, within the CaM-binding domain. The a variants are more rapidly activated by Ca2+, and extrude intracellular Ca2+ at a higher rate than the b variants (11). The b variants exhibit reduced CaM dependence (12) with a concomitant increase in PKC phosphorylation sites (13). The b variants display delayed activation compared with the a variants, but upon activation the b variants maintain a high rate of Ca2+ extrusion even after intracellular calcium returns to basal levels (14;15). The b variants interact with several PDZ (PSD95/Dlg/ZO-1) proteins including Na+/H+ exchanger regulatory factor-2 (NHERF2) in apical plasma membranes (16;17). The interaction between NHERF2 and PMCA2b is proposed to facilitate the assembly of PMCA2 into a multiprotein Ca2+ signaling complex (16). Silverstein et al. identified four different first exons within mouse Atp2b2 that are each associated with a unique promoter and enhancer region, termed type α, β, μ and δ [Table 1; (18)]. The type α and β transcripts were previously published cDNA sequences. The use of the different first exons results in tissue-specific expression of the transcripts. Table 1. Atp2b2 isoforms
P-type ATPases cycle through a series of conformational changes to translocate ions. The Post-Albers or E1/E2 model of the reaction cycle (24;25) has been widely used to explain the functional transitions of P-type ATPases that facilitate ion transport. The model proposed two conformational states, E1 and E2, where the E1 state has high-affinity binding sites for the ion to be transported from the cytoplasmic side of the membrane, and the E2 state has high-affinity binding sites for the ion to be transported from the extracellular side of the membrane (Figure 4). In the first step, ion1 binds to E1 from inside the cell, triggering autophosphorylation of the enzyme by Mg2+-ATP on a conserved aspartate residue (see below), which leads to the phosphorylated E1-P state. E2-P is formed by rate-limiting conformational changes to E1-P. E2-P has reduced affinity for ion1, which is thus released outside the cell. E2-P is unable to phosphorylate ADP, meaning that the reaction cannot proceed in the reverse direction from E2-P. Ion2 binds to E2-P from the outside of the cell, leading to hydrolysis of the phosphorylated aspartate, which triggers release of ion2 inside the cell and a return to the E1 state. The utility of the E1/E2 model has recently been questioned because of some inaccuracies identified experimentally (26), but it still seems to be generally accepted and appears in many current publications.
The P domain is the catalytic core of P-type ATPases, containing a conserved sequence (DKTGTLT) in which the aspartate residue is reversibly autophosphorylated to form the high energy E1-P intermediate of the reaction cycle (27). The P domain is flanked by TM4 and TM5 and assembles into a seven-stranded parallel β-strand and eight short α-helices, forming a Rossmann fold (6). Surrounding the β-strand are the residues that are essential for ATP hydrolysis (6). The P domain in PMCA2 comprises the catalytic region and includes the ATP binding site and the aspartate residue that forms the acyl phosphate during ATP hydrolysis. The N domain is linked to the P domain by a conserved hinge of two antiparallel strands, and serves to bind Mg2+-ATP and deliver it to the phosphorylation site in the P domain. The N domain contains the ATP-binding pocket and is inserted in the P domain (6). The N domain is comprised of a seven-stranded antiparallel β-strand surrounded by two helix bundles (6). The A domain comprises the domain between TM2 and TM3 and is comprised of two short helices (6). The A domain does not interact with ions or nucleotides, but undergoes a rotation during the E1-P to E2-P transition that places it in contact with the phosphorylation site, inducing conformational changes of the P and M domains that may serve to cause release of ion1 and binding of ion2. The A domain in PMCA2 comprises the transduction domain, which is proposed to mediate long-range transmissions of conformational changes that occur during the transport cycle. The M domain consists of ten membrane-spanning helices that surround the ion-binding sites, and is directly linked to the P domain through helices M4 and M5. Reciprocal movements of M domain helices have been proposed to open, in turn, the ion binding cavities facing the cytoplasm and extracellular space, and create high affinity binding sites for different ions through the reorientation of coordinating side chains. Amino acid sequences of M domains are the least conserved of all P-type ATPase domains, reflecting the distinct ionic specificities of each transporter. A schematic depiction of the catalytic cycle of P-type ATPases conforming to the E1/E2 model is shown in Figure 5. The C-terminal tail of PMCA2 interacts with two sites within the first and second cytosolic loops to prevent high-affinity Ca2+ binding and transport while the levels of intracellular are Ca2+ low (28). The C-terminal tail also contains a calmodulin (CaM)-binding domain, protein kinase A (PKA) and PKC phosphorylation sites, and sites for protein-protein interactions that mediate PMCA2 membrane localization, targeting, and signaling cross-talk (28). Binding of CaM to PMCA2 is inhibitory, maintaining PMCA2 in an inactive state in the presence of low intracellular free Ca2+ (28). The lohan mutation results in a leucine (L) to proline (P) substitution at position 925 (L925P). L925 is within the extracellular loop between TM7 and TM8. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Expression/Localization | PMCA2 is highly expressed in the nervous system and the mammary gland; lower levels are expressed in the liver, kidney, uterus, and retina (18;29). Within the brain, PMCA2 is expressed at high levels in the cerebellum, especially in Purkinje neurons. In the inner ear, PMCA2 is highly expressed in the stereocilia of the outer hair cells of the organ of Corti and the spiral ganglion neurons (30;31). Within the outer hair cells, PMCA2 is localized in the sterocilia. See Table 1 for a description of the tissue-specific localization of the PMCA2 isoforms. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Background | Calcium is a second messenger signal that regulates cellular function. Maintenance of Ca2+ levels in the cell requires methods of Ca2+ extrusion systems at the plasma membrane that compensate for the influx of Ca2+ from the extracellular space. Malfunction of Ca2+ transport across membranes can often result in Ca2+ overload and cell death. The Na+/Ca2+ exchanger, ATP-dependent transporters (i.e., Sarcoplasmic/Endoplasmic Reticular Ca2+-ATPases (SERCA) in the in the endo(sarco)plasmic reticulum, Secretory Pathway Ca2+-ATPases (SPCA) at the Golgi apparatus, PCMAs at the plasma membrane), the mitochondrial Ca2+ uniporter, and a variety of Ca2+ binding and buffering proteins function in the regulation of Ca2+ homeostasis in the cell by mediating Ca2+ influx in the cytosol or to the lumen of organelles. PMCA2 has several known functions that are described in detail, below.
PMCA2 in the inner ear Hearing and balance both depend on the function of hair cells of the inner ear. The hair cells of the inner ear are mechanosensors that perceive sound, head movement, and gravity (32). These are polarized epithelial cells that have a hair bundle located at their apical poles that detects sound-induced movements of the cochlear fluids and subsequently transduces those stimuli into electrical signals (33). Each hair cell in the inner ear is comprised of a bundle of up to 300 stereocilia that project from the apical cell surface (34); each stereocilium is filled with up to 1000 polarized and cross-linked actin filaments (Figure 6). The stereocilia are organized in a staircase pattern and held together by extracellular lateral projections (tip links, horizontal top connectors, shaft connectors, transient lateral links and ankle links). The stereocilia and apical surfaces of hair cells are surrounded by endolymphatic fluid that contains Ca2+. Cadherin 23 (Cdh23; see the record for dee_dee) and protocadherin 15 (Pcdh15; see the record for squirm) are Ca2+-binding proteins that form the tip links; binding of Ca2+ maintains the structural integrity of the tip links and removal of Ca2+ leads to degeneration (35;36). Deflection of the hair bundle results in gating of cation-selective transducer channels at the tips of the stereocilia, which facilitates endolymph potassium and Ca2+ to flow in and depolarize the hair cells. The modulation of the cell membrane potential converts the sound-evoked mechanical stimulus into an electrical signal (i.e., mechano-electrical transduction) (34;37;38). Prolonged hair bundle deflection, termed adaptation, is mediated by Ca2+ binding to CaM, which regulates the function of myosin 1-beta, a molecular motor of adaptation (39). PMCA pumps transport Ca2+ back to the endolymph, which increases the rate and extent of adaptation (40). Loss of PMCA2 function results in deafness and equilibrium defects in both mice (41-46) and humans (21;47). For more information about proteins involved in the maintenance and function of the hair cells of the inner ear please see the records for dee dee, squirm, and parker. PMCA2 in Purkinje cells Purkinje cells are the principal neurons within the cerebellar cortex. Calcium influx through P/Q- and T-type Ca2+ channels mediates chronic activation of type I metabotrophic glutamate receptors (e.g., mGluR1, see the record for donald) to subsequently inhibit Purkinje cell dendritic growth. PMCA2 is essential for the regulation of Ca2+ equilibrium in dendrites and the subsequent control of dendritic growth (48). Atp2b2-deficient (Atp2b2-/-) mice exhibited reduced levels of glutamate receptor expression as well as reduced survival of Purkinje neurons and decreased thickness of the molecular layer in the cerebellum (49;50).PMCA2 is also required for the electrical excitability of Purkinje neurons (51;52). Purkinje neurons from Atp2b2-/- mice exhibited hyperpolarized membrane potentials, increased irregularity of spontaneous action potential firing, and sustained Ca2+-dependent outward potassium currents when measured by whole cell patch clamp (51). Purkinje neuron dendrites from heterozygous Atp2b2+/- mice exhibited slower calcium recovery and subsequent weaker climbing fiber responses, sustained Ca2+-dependent outward potassium currents, and a slower frequency of action potential firing (53). Regulation of calcium clearance is necessary to prevent neuronal damage and loss in the spinal cord (54;55). Atp2b2 mutant mice exhibit reductions in the number of spinal cord motor neurons (54). Reduced PMCA2 promotes neuronal pathology during experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), a model of multiple sclerosis, and after spinal cord trauma (54;55). PMCA2 in the mammary gland During reproduction, the mammary gland goes through a cycle of development and regression (56). Under normal conditions, the mammary gland is a system of epithelial ducts. During pregnancy, mammary epithelial cells (MECs) proliferate to form alveoli. At parturition, secretory differentiation and milk production is induced. After weaning, the secretory cells are disposed and the gland remodeled to a duct system similar to the mature nulliparous state (56). Two rounds of apoptosis occur during the process of mammary involution. Round one is 12 to 24 hours after weaning and results in the loss of secretory epithelial cells (57;58). If the gland remains unemptied for longer than 48 hours, the second round of apoptosis occurs, resulting in irreversible tissue remodeling. After lactation, MECs undergo apoptosis and PMCA2 expression is downregulated. Reduced PMCA2 expression leads to increased levels of intracellular calcium and promotes MEC apoptosis during weaning (59). Large amounts of calcium are required for milk production (60). PMCA2 transports calcium across the apical surface of MECs into milk (61). Atp2b2-/- mice exhibit reduced Ca2+ and protein levels in milk as well as reduced milk production compared to wild-type mice (22). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | Several Atp2b2 mutant mouse models have been characterized including Atp2b2-/- mouse models (45;62), several spontaneous mutants [wriggle mouse Sagami (wri) (43;63-65), deafwaddler (dfw), dfw2J, dfw3J, and dfwi5 (23;66-68)], and several ENU-induced mutants [Atp2b2Deaf11/Deaf11 (46), Atp2b2Deaf13/Deaf13 (46), Atp2b2Elfin/Elfin (69), Atp2b2Obv/Obv (42), and Atp2b2Tmy/Tmy (41)]. Homozygotes of all models exhibit variable degeneration of the organ of Corti resulting in complete deafness and vestibular defects including unsteady gaits, disturbed balance, head bobbing, and ataxia (23;41-43;45;66;67;69). Atp2b2-/- and the ENU-induced mutant mice exhibited loss of the otoconia, crystals of calcium carbonate in the saccule and utricle of the ear important for the detection of linear acceleration and head position with respect to gravity (41;42;69). Heterozygous mice also exhibit variable hearing impairment, but do not have vestibular defects (62).Similar to the Atp2b2 mutant mouse models, the lohan mice exhibit vestibular defects, indicating that degeneration of the organ of Corti and/or loss of otoconia is occuring due to loss of PMCA2lohan function. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer lohan_pcr_F: ACACTACTGCTGGCTTTGAGG lohan_pcr_R: AGATGCTCTGGGTGAACCTC Sequencing Primer lohan_seq_F: ACAGGGCATGACAACTTCTG lohan_seq_R: GTGAACCTCATCATGGACACGTTTG |
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Genotyping | PCR program 1) 94°C 2:00 The following sequence of 400 nucleotides is amplified (chromosome 6, - strand): 1 agatgctctg ggtgaacctc atcatggaca cgtttgcctc cctggccctg gccacagagc Primer binding sites are underlined and the sequencing primers are highlighted; the mutated nucleotide is shown in red. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Science Writers | Anne Murray | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Peter Jurek | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Jeff SoRelle, Zhe Chen |