Allele | hera | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Mutation Type | missense | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 9 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 107,390,479 bp (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | T ⇒ C (forward strand) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Cacna2d2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | calcium channel, voltage-dependent, alpha 2/delta subunit 2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | a2d2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 107,276,948-107,406,545 bp (+) (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype |
FUNCTION: [Summary is not available for the mouse gene. This summary is for the human ortholog.] Calcium channels mediate the entry of calcium ions into the cell upon membrane polarization. This gene encodes the alpha-2/delta subunit of the voltage-dependent calcium channel complex. The complex consists of the main channel-forming subunit alpha-1, and auxiliary subunits alpha-2/delta, beta, and gamma. The auxiliary subunits function in the assembly and membrane localization of the complex, and modulate calcium currents and channel activation/inactivation kinetics. The subunit encoded by this gene undergoes post-translational cleavage to yield the extracellular alpha2 peptide and a membrane-anchored delta polypeptide. This subunit is a receptor for the antiepileptic drug, gabapentin. Mutations in this gene are associated with early infantile epileptic encephalopathy. Single nucleotide polymorphisms in this gene are correlated with increased sensitivity to opioid drugs. Alternative splicing results in multiple transcript variants encoding different isoforms. [provided by RefSeq, Mar 2014] PHENOTYPE: Homozygotes for different mutant alleles show variable movement abnormalities including waddling, reeling or very slow gait, ataxia, and mild spike-wave seizures. While gross CNS abnormalities and demyelination are present in some mutant lines, they are not observed in others. [provided by MGI curators] |
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Accession Number | NCBI RefSeq: NM_001174047 (variant 1), NM_020263 (variant 2), NM_001174048 (variant 3), NM_001174049 (variant 4), NM_001174050 (variant 5); MGI:1929813 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | Valine changed to Alanine | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000010210] [ENSMUSP00000082173] [ENSMUSP00000130451] [ENSMUSP00000126029] [ENSMUSP00000132512] [ENSMUSP00000125943] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | Q6PHS9 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000010210 Gene: ENSMUSG00000010066 AA Change: V317A
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 0.999 (Sensitivity: 0.14; Specificity: 0.99) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000082173 Gene: ENSMUSG00000010066 AA Change: V317A
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 0.999 (Sensitivity: 0.14; Specificity: 0.99) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000130451 Gene: ENSMUSG00000010066 AA Change: V317A
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 0.957 (Sensitivity: 0.78; Specificity: 0.95) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000126029 Gene: ENSMUSG00000010066 AA Change: V317A
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 0.999 (Sensitivity: 0.14; Specificity: 0.99) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000132512 Gene: ENSMUSG00000010066 AA Change: V317A
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 0.999 (Sensitivity: 0.14; Specificity: 0.99) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000125943 Gene: ENSMUSG00000010066 AA Change: V317A
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 0.999 (Sensitivity: 0.14; Specificity: 0.99) |
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Meta Mutation Damage Score | 0.5357 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Probably essential (E-score: 0.872) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Autosomal Recessive | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
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Penetrance | 3/3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | All mutations/alleles(10) : Chemically induced (ENU)(1) Gene trapped(2) Spontaneous(4) Targeted(3) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
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Mode of Inheritance | Autosomal Recessive | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | Live Mice, gDNA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MMRRC Submission | 038213-MU | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2019-09-04 9:45 PM by Diantha La Vine | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2015-06-16 1:19 PM by Jeff SoRelle | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2015-08-24 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The hera phenotype was identified among N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)-mutagenized G3 mice of the pedigree R2266, some of which exhibited reduced body weights compared to their littermates (Figure 1). |
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Nature of Mutation |
Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire identified 81 mutations. The diminished body weight phenotype was linked to a mutation in Cacna2d2: a T to C transversion at base pair 107,513,280 (v38) on chromosome 9, or base pair 113,401 in the GenBank genomic region NC_000075. Linkage was found with a recessive model of inheritance (P = 3.048 x 10-8), wherein 3 variant homozygotes departed phenotypically from 16 homozygous reference mice and 15 heterozygous mice (Figure 2). The mutation corresponds to residue 1,139 in the mRNA sequence NM_001174047 within exon 10 of 39 total exons.
Genomic numbering corresponds to NC_000075. The mutated nucleotide is indicated in red. The mutation results in a valine (V) to alanine (A) substitution at position 317 (V317A) in all of the α2δ2 (Cacna2d2) protein variants, and is strongly predicted by PolyPhen-2 to be damaging (score = 0.886) (1). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustration of Mutations in Gene & Protein |
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Protein Prediction |
Cacna2d2 encodes α2δ2, a subunit of the voltage-dependent calcium (Ca2+) channel (VDCC). The VDCC is a heterooligomer composed of a pore-forming α1 subunit, an intracellular β subunit, a membrane-spanning γ subunit, and a membrane-anchored α2δ subunit (Figure 3). The VDCCs are divided into three families, each containing different α1 subunits: the high voltage-activated L-type (Cav1) family (α1S, α1C, α1D, and α1F); the non-L-type high voltage-activated (Cav2) family, including the P/Q/O-type (α1A), the N-type (α1B), and the R-type (α1E); and the low voltage-activated T-type (Cav3) family (α1G, α1H, and α1I) (Table 1). The β subunit has four family members (β1-β4) encoded by four distinct genes. The Cav1 and Cav2 Ca2 + channels require the auxiliary β subunit to increase α1 expression at the plasma membrane as well as to modulate the biophysical properties of the channel current. The γ subunit has eight members (γ1-γ8) encoded by different genes. The γ subunits are proposed to regulate channel inactivation (2). The α2δ2 subunit is one of four α2δ subunit isoforms (α2δ1–α2δ4) encoded by different genes. Table 1. Summary of the types of VDCCs
The α2δ subunits share similar domains and topology. The α2δ2 subunit has an extracellular N-terminus (amino acids 19-1116), a single transmembrane domain (amino acids 1117-1137), and a cytoplasmic C-terminus (amino acids 1138-1154) (Figure 4). After translation, the α2δ subunits are cleaved into an N-terminal α2 peptide and a membrane-anchored δ peptide (8). The α2 peptide contains the structural components for channel stimulation, while the δ peptide has regions important for the shift in voltage-dependent activation, steady-state inactivation, and the regulation of inactivation kinetics. Amino acids 292-467 of the α2δ2 subunit comprises a von Willebrand factor A (VWFA) domain (amino acids 292-467). VWFA domains are often found in extracellular matrix proteins, where they regulate cell adhesion (9). Within the VWFA domain is a metal ion-dependent adhesion site (MIDAS) motif (amino acids 300-304) that regulates exocytosis and trafficking of the α2 peptide (10;11). Amino acids 488-577 of the α2δ2 subunit comprise a Cache (calcium channels and chemotaxis receptors) domain, which mediates small-molecule recognition (12). Cacna2d2 undergoes alternative splicing to generate three protein variants (13). Cacna2d2 can undergo alternative splicing in the region of the a2 subunit between residues 661/663, resulting in the addition of eight amino acids. Within the δ peptide is a second region of alternative splicing that results in the addition of three different residues (13). The functions of the protein variants are unknown. The hera mutation results in a valine (V) to alanine (A) substitution at position 317 (V317A). V317 is within the extracellular VWFA domain in the α2 peptide. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Expression/Localization | Cacna2d2 is expressed in the brain, kidney, testis, pancreas, lung, skeletal muscle, liver, placenta, and heart (13-19). In the brain, Cacna2d2 is highly expressed in the cerebellum, with less expression observed in the medulla, pons, striatum, cortex, and hippocampus. In the cerebellum, the α2δ2 subunit is localized to lipid rafts (20). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Background |
Ca2+ signaling is essential for development, proliferation, neuronal transmission, learning and memory, muscle contraction, cell motility, cell growth, and cell death as well as regulation of enzyme activity, permeability of ion channels, and activity of ion pumps [reviewed in (21)]. Certain signals trigger an increase in the cytoplasmic Ca2+ (from 10-100 nM to 500-1000 nM) through the release of Ca2+ from stores in the endoplasmic or sarcoplasmic reticulum. Cytoplasmic Ca2+ concentrations are often increased through stimulation of the phospholipase C (PLC) signaling pathway by cell surface receptors. PLC hydrolyzes PIP2 to produce the second messengers diacylglycerol (DAG) and IP3. DAG is responsible for activating protein kinase C (PKC; see the record for Untied) and possibly the transient receptor potential (TRP) calcium influx channels (see the record for gingame for information about TRPV5), while IP3 modulates calcium responses within the cell by binding to receptors on the intracellular membrane to allow the mobilization of intracellular calcium. Depletion of Ca2+ from the ER results in Ca2+ entry from outside the cell by store-operated channels (SOCs). Ca2+ often binds the regulatory protein calmodulin (CaM), which subsequently activates Ca2+/CaM-dependent protein kinases or other effector proteins. Maintenance of Ca2+ levels in the cell requires methods of Ca2+ extrusion systems at the plasma membrane that compensate for the influx of Ca2+ from the extracellular space. Malfunction of Ca2+ transport across membranes can often result in Ca2+ overload and cell death. The Na+/Ca2+ exchanger, ATP-dependent transporters (i.e., Sarcoplasmic/Endoplasmic Reticular Ca2+-ATPases (SERCAs) in the ER, Secretory Pathway Ca2+-ATPases (SPCAs) at the Golgi apparatus, Plasma Membrane Ca2+ ATPases (PMCAs)), the mitochondrial Ca2+ uniporter, and a variety of Ca2+ binding and buffering proteins function in the regulation of Ca2+ homeostasis in the cell by mediating Ca2+ influx in the cytosol or to the lumen of organelles. VDCCs mediate Ca2+ entry into muscle, glial cells, neurons, and endocrine cells (Table 1). In cardiac and smooth muscle cells, activation of Ca2+ channels results in contraction by increasing cytosolic Ca2+ concentration as well as by activating Ca2+-dependent Ca2+ release by ryanodine-sensitive Ca2+ release channels in the sarcoplasmic reticulum (Figure 5). In neurons, Ca2+ influx mediates synaptic neurotransmitter release (Figure 6). At resting membrane potential, VDCCs are closed. The VDCCs are opened/activated by depolarized membrane potential. Calcium enters the cell rapidly upon channel opening. Voltage-dependent Ca2+ channels in endocrine cells mediate Ca2+ influx which initiates secretion of hormones. The α2δ subunits regulate VDCC channel function by increasing the calcium current density, shifting the voltage dependence of activation to more negative potentials, or by increasing steady-state inactivation (13;22). Calcium signaling is involved in several processes that lead to cancer development including cell growth, apoptosis resistance, increased angiogenesis, and invasion. CACNA2D2 is a predicted tumor suppressor gene that is purported to link calcium signaling to the pathogenesis of some cancers. In humans, CACNA2D2 is in a region of chromosome 3p21.3 that is often deleted in lung, breast, and other cancers (18;23). Exogenous expression of α2δ2 in non-small cell lung cancer cell lines induced apoptosis (24). In LNCaP prostate cancer cells, overexpression of α2δ2 resulted in nuclear factor of activated T cells (NFAT) activity and cell proliferation (25). During prostate cancer progression, α2δ2 expression is upregulated (25). A mutation in CACNA2D2 (p.Leu1040Pro) has been detected in epileptic encephalopathy (26). A patient with a CACNA2D2 mutation exhibited epilepsy, dyskinesia, cerebellar atrophy, and psychomotor delay. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | A spontaneous mutation in Cacna2d2 resulting in loss of full-length α2δ2 expression was identified in the ducky mouse strain (14). The ducky mice exhibited ataxia, paroxysmal dyskinesia, reduced body size, and premature death by postnatal day 35. The mice exhibited defective development of portions of the central nervous system including the cerebellum, medulla, and spinal cord. The ducky mice displayed bilaterally synchronous spike-wave discharges that led to behavioral arrest. The ducky mice also exhibited epileptic seizures. Other Cacna2d2 mutant mouse models (e.g., Cacna2d2du-2j, Cacna2d2ent, Cacna2d2du-3J, Cacna2d2du-td, and Cacna2d2tm1NCIF) also exhibited ataxia, reduced body size, seizures, and paroxysmal dyskinesia (14;15;27-29). In the Cacna2d2du-td mouse model, growth defects in the mutant mice were attributed to deficient prolactin cells in the pituitary (30). Prolactin is a hormone with many functions including in reproduction, metabolism, osmoregulation, immunoregulation, and behavior. Similar to other Cacna2d2 mouse models, the hera mice also exhibit reduced body weight. Neurological phenotypes in the hera mice were not observed. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer hera_pcr_F: AAGGACATGGTCATCATTGTGG hera_pcr_R: GCCTTCTCGTTGAACTGTGG Sequencing Primer hera_seq_F: ACATGGTCATCATTGTGGATGTG hera_seq_R: CTCGTTGAACTGTGGGGACAG |
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Genotyping | PCR program 1) 94°C 2:00 The following sequence of 408 nucleotides is amplified (chromosome 9, + strand): 1 aaggacatgg tcatcattgt ggatgtgtga gtgagccttg taggctggtg ggatgggcta Primer binding sites are underlined and the sequencing primers are highlighted; the mutated nucleotide is shown in red. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References |
3. Bean, B. P. (1989) Classes of Calcium Channels in Vertebrate Cells. Annu Rev Physiol. 51, 367-384.
30. Dung, H. C. (1975) Growth Retardation, High Mortality, and Low Reproductivity of Neurological Mutant Mice. Anat Rec. 181, 347-348.
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Science Writers | Anne Murray | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Peter Jurek | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Zhe Chen, Takuma Misawa, Jeff SoRelle, Jianhui Wang |