Allele | Sisyphus | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Mutation Type | missense | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 13 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 52,794,826 bp (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | A ⇒ G (forward strand) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Syk | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | spleen tyrosine kinase | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | Sykb | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 52,737,209-52,802,828 bp (+) (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype |
FUNCTION: [Summary is not available for the mouse gene. This summary is for the human ortholog.] This gene encodes a member of the family of non-receptor type Tyr protein kinases. This protein is widely expressed in hematopoietic cells and is involved in coupling activated immunoreceptors to downstream signaling events that mediate diverse cellular responses, including proliferation, differentiation, and phagocytosis. It is thought to be a modulator of epithelial cell growth and a potential tumour suppressor in human breast carcinomas. Alternatively spliced transcript variants encoding different isoforms have been found for this gene. [provided by RefSeq, Mar 2010] PHENOTYPE: Homozygous null mice have high rates of postnatal lethality, exhibit developmental defects of B cells, T cells and osteoclasts, and have defective dendritic cell cross-presentation of antigens from necrotic cells. [provided by MGI curators] |
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Accession Number | NCBI RefSeq: NM_011518 (variant 1), NM_001198977 (variant 2); MGI:99515 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | Tyrosine changed to Cysteine | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000060828] [ENSMUSP00000112914] [ENSMUSP00000113852] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | P48025 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000060828 Gene: ENSMUSG00000021457 AA Change: Y520C
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000112914 Gene: ENSMUSG00000021457 AA Change: Y497C
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000113852 Gene: ENSMUSG00000021457 AA Change: Y520C
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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Meta Mutation Damage Score | 0.9511 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Essential (E-score: 1.000) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Autosomal Dominant | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
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Penetrance | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | All Mutations and Alleles(22) : Chemically induced (ENU)(1) Gene trapped(6) Targeted (15) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
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Mode of Inheritance | Autosomal Dominant | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | Sperm, gDNA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Repository | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2020-01-15 10:21 AM by Eva Marie Y. Moresco | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2015-09-02 8:28 AM | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2015-12-11 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The Sisyphus phenotype was identified among N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)-mutagenized G3 mice of the pedigree R1888, some of which exhibited increased frequencies of natural killer cells in the peripheral blood (Figure 1). Some mice also exhibited increased secretion of the proinflammatory cytokine interleukin (IL)-1β in response to priming with lipopolysaccharide (LPS) followed by nigericin treatment, indicative of enhanced NLRP3 inflammasome function (Figure 2). |
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Nature of Mutation |
Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire identified 98 mutations. All of the above anomalies were linked by continuous variable mapping to a mutation in Syk: an A to G transition at base pair 52,640,790 (v38) on chromosome 13, or base pair 59,535 in the GenBank genomic region NC_000079 encoding the Syk gene. The strongest association was found with a dominant model of linkage to the normalized frequency of NK cells, wherein nine heterozygous mice departed phenotypically from 14 homozygous reference mice with a P value of 4.134 x 10-7 (Figure 3). The mutation corresponds to residue 1,775 in the mRNA sequence NM_011518 within exon 11 of 14 total exons and residue 1,771 in the mRNA sequence NM_001198977 within exon 11 of 14 total exons.
The mutated nucleotide is indicated in red. The mutation results in a tyrosine (Y) to cysteine (C) substitution at position 520 (Y520C) in the Syk protein, and is predicted by PolyPhen-2 to be probably benign (score = 0.045) (1). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustration of Mutations in Gene & Protein |
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Protein Prediction |
Syk encodes spleen tyrosine kinase (Syk), one of two members of the Syk family of cytosolic protein kinases. Syk has two Src homology 2 (SH2) domains and a C-terminal kinase region followed by a short C-terminal tail [Figures 4-6; reviewed in (2-4)]. Between the SH2 domains is interdomain A; between the C-terminal SH2 domain and the kinase domain is interdomain B [(5); reviewed in (2-4)]. Interdomain A facilitates the proper conformation of the SH2 domains to promote binding to phosphorylated ITAMs using a helical coiled-coil structure. Interdomain B contains five putative autophosphorylation sites and functions to recruit, and dock, downstream signaling proteins (e.g., phospholipase Cγ1 (PLCγ1), Vav1 and c-Cbl) as well as regulate the ability of Syk to bind to ITAMs. The Sisyphus mutation results in a tyrosine to cysteine substitution at amino acid 520 within the Syk kinase domain. For more information about Syk, please see the record for poppy. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | Syk plays a major role in B cell development as a component of the pre-B cell receptor (BCR) and BCR signaling pathway. In BCR signaling, following the aggregation of BCR molecules, the ITAMs in the tails of Igα and Igβ become phosphorylated by Src family kinases (typically Lyn) (6;7). These phosphotyrosines then act as docking sites for the SH2 domains of Syk, resulting in Syk phosphorylation and activation. Syk phosphorylates a number of downstream targets including BLNK (see the record for busy), PLCγ2 (see the record for queen), and protein kinase C β (PKCβ; see the record for Untied). BCR-associated signals allow the activation of multiple transcription factors, including nuclear factor of activated T cells (NF-AT), NF-κB (see the records for puff, xander and panr2) and AP-1, which subsequently regulate biological responses including cell proliferation, differentiation, and apoptosis as well as the secretion of antigen-specific antibodies [reviewed in (8)]. Syk couples pre-BCR and BCR activation to downstream signaling pathways that mediate B cell development, proliferation, and survival. In addition to its role in BCR signaling, Syk also functions in pre-TCR signaling in thymocytes during the transition from the DN3 to the DN4 stage of development (9), and during TCR signaling in mature T cell populations (intraepithelial γδ T cells and naïve αβ T cells) (10;11). Syk functions in ITAM-associated signaling in other immune cells including natural killer cells downstream from the FcγRIII receptor (12), in mast cells downstream from the FcεRI receptor (13), and in neutrophils and macrophages downstream from FcγR signaling, which trigger several cellular responses including proliferation, differentiation, cell survival, mast cell degranulation, reactive oxygen species (ROS) production, phagocytosis, and cytokine release [(14;15); reviewed in (2;4)]. Fc receptor-mediated myeloid functions and β2 integrin-mediated leukocyte activation both require Syk and are linked to the pathogenesis of rheumatoid arthritis. In humans, defects in Syk-associated signaling are linked to autoimmune and allergic diseases such as rheumatoid arthritis, asthma, and allergic rhinitis (16-18). Syk-deficient mice exhibited perinatal lethality with a concomitant defect in blood vessel morphology, dilated vasculature, and systemic hemorrhage in the embryo (19-22). Homozygous Sisyphus mice are not born at expected Mendalian ratios, indicating that SykSisyphus does not retain sufficient functionality to support survival. Tyr519 and Tyr520 are autophosphorylated following Syk binding to phosphorylated ITAMs. Phosphorylation of Tyr519 and Tyr520 is required for Syk signal transduction, although it is not absolutely required for Syk kinase activity (23;24). Activation loop autophosphorylation sustains Syk signaling after transient ITAM phosphorylation ends (25). Altogether, the phenotypes of the Sisyphus mice indicate that SykSisyphus exhibits loss of function. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer Sisyphus_pcr_F: CGTGTGATTCTAGGCACATTAAGG Sisyphus_pcr_R: TCTCCAAGGTTACTAGTGAGATTTC Sequencing Primer Sisyphus_seq_F: GATAAGAACATCATAGAGCTGGTTC Sisyphus_seq_R: CTACCATAGTAAAATACAGAGAGCAC |
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Genotyping | PCR program 1) 94°C 2:00 The following sequence of 416 nucleotides is amplified (chromosome 13, + strand): 1 cgtgtgattc taggcacatt aaggataaga acatcataga gctggttcac caggtttcca Primer binding sites are underlined and the sequencing primers are highlighted; the mutated nucleotide is shown in red. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Science Writers | Anne Murray | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Peter Jurek | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Jeff SoRelle, Hexin Shi, and Bruce Beutler |