Allele | beau | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Mutation Type | missense | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 90,855,844 bp (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | T ⇒ C (forward strand) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Mlph | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | melanophilin | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | D1Wsu84e, Slac-2a | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 90,842,807-90,878,864 bp (+) (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype |
FUNCTION: [Summary is not available for the mouse gene. This summary is for the human ortholog.] This gene encodes a member of the exophilin subfamily of Rab effector proteins. The protein forms a ternary complex with the small Ras-related GTPase Rab27A in its GTP-bound form and the motor protein myosin Va. A similar protein complex in mouse functions to tether pigment-producing organelles called melanosomes to the actin cytoskeleton in melanocytes, and is required for visible pigmentation in the hair and skin. A mutation in this gene results in Griscelli syndrome type 3, which is characterized by a silver-gray hair color and abnormal pigment distribution in the hair shaft. Several alternatively spliced transcript variants encoding different isoforms have been found for this gene. [provided by RefSeq, Jul 2013] PHENOTYPE: Homozygous targeted null mutants affect viability and body size, and result in abnormal lungs, kidneys, immune system, hematopoiesis, myelopoiesis, and anomalies in cerebellar foliation and neuronal cell layer development. [provided by MGI curators] |
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Accession Number | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | Cysteine changed to Arginine | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000027528] [ENSMUSP00000123314] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | no structure available at present | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000027528 Gene: ENSMUSG00000026303 AA Change: C84R
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000123314 Gene: ENSMUSG00000026303 AA Change: C57R
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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Meta Mutation Damage Score | 0.9688 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Probably nonessential (E-score: 0.095) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Autosomal Recessive | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
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Penetrance | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | All mutations/alleles(7) : Chemically induced (ENU)(1) Chemically induced (other)(1) Gene trapped(1) Spontaneous(1) Targeted(3) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
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Mode of Inheritance | Autosomal Recessive | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MMRRC Submission | 038218-MU | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2019-09-04 9:44 PM by Anne Murray | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2015-09-02 1:41 PM by Chad Daniel | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2015-09-22 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The beau phenotype was identified among N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)-induced G3 mice of the pedigree R3875, some of which exhibited a dark gray coat (Figure 1). |
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Nature of Mutation | Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire identified 54 mutations. Among these, only one affected a gene with known effects on pigmentation, Mlph. The mutation in Mlph was presumed to be causative because the beau hypopigmentation phenotype mimics other known alleles of Mlph (see MGI for a list of Mlph alleles as well as the record for koala). The Mlph mutation is a T to C transition at base pair 90,928,122 (v38) on chromosome 1, or base pair 13,101 in the GenBank genomic region NC_000067. The mutation corresponds to residue 428 in the mRNA sequence NM_053015 within exon 3 of 16 total exons.
The mutated nucleotide is indicated in red. The mutation results in a cysteine (C) to arginine (R) substitution at position 84 (C84R) in the melanophilin protein, and is strongly predicted by PolyPhen-2 to be damaging (score = 1.000) (1). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustration of Mutations in Gene & Protein |
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Protein Prediction |
Melanophilin is a member of the Rab effector family that regulates the function of Rab proteins, GTPases that control multiple steps in the process of intracellular vesicular transport. The melanophilin N-terminus displays homology to the Rab effector domains of granuphilin-a and -b, synaptotagmin-like protein 3a (Slp3-a), and rabphilin-3A, proteins with putative roles in vesicle interactions with the cytoskeleton, vesicle docking, and fusion (2). The Rab binding domain (R27BD) of melanophilin is approximately 146 amino acids in length and mediates specific binding to GTP-bound Rab27a (3-5). The domain contains two zinc-binding CX2CX13,14CX2C (FYVE-type) motifs with highly conserved cysteines flanked by two Slp homology domains (SHD1 and SHD2; also known as Rab27 binding domains, R27BD-1 and R27BD-2) (2). The domain also contains a short aromatic acid-rich region (SLEWYY; residues 117-122 in melanophilin) at its C-terminus that mediates binding to Rab proteins (6). Following the N-terminal Rab27-binding domain, melanophilin contains a middle domain with two distinct regions that interact with the globular tail (amino acids 147-240) and melanocyte-specific exon F region (amino acids 330-406) of myosin Va (4;7-9). Finally, melanophilin contains a C-terminal F-actin (10;11) and endbinding protein 1 (EB1) interaction domain (12) (amino acids 401-590). The beau mutation results in a cysteine (C) to arginine (R) substitution at position 84 (C84R) within the zinc finger region of the R27BD. Please see the record koala for information about Mlph. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | Melanins, the pigments for skin, hair and eyes, are synthesized in melanosomes. Visible pigmentation in mammals requires the transfer of melanosomes from melanocytes where they are made, to keratinocytes. Melanophilin links melanosome-bound Rab27a to myosin Va by directly binding both proteins (3-5;7-9). The tripartite complex forms on melanosomes after activation of Rab27a to its GTP-bound form, and mediates the transfer of melanosomes from a microtubule-based kinesin motor to the actin-based motor myosin V (4;5;9). When this capture mechanism is lacking due to mutations in any of these three proteins, melanosomes redistribute along microtubules, and appear clustered in regions with high microtubule density, which is greatest near the central cytoplasm (13-15). A mutation in human MLPH has been identified in a patient with Griscelli syndrome type 3 (16) (OMIM #609227), characterized by partial albinism of the skin and hair. The leaden (ln) phenotype, caused mutation of melanophilin (2), arose spontaneously in the C57BR strain and is characterized by a diluted coat color (17). In leaden melanocytes, melanosomes are synthesized normally, but cluster in the perinuclear region, resulting in uneven and impaired release of melanin (13;14;18). The phenotype of beau mice, which appears to be as severe as that of leaden mice, may suggest that Mlphbeau encodes a severely affected protein that exhibits perturbed binding to GTP-bound Rab27a. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer beau_pcr_F: TCACTGGTCGGTTGTAGAAAC beau_pcr_R: CCAGAGAACCGATCTTCACG Sequencing Primer beau_seq_F: ATTTTTTCCCAAGGGGGC beau_seq_R: GAGAACCGATCTTCACGACCCTG |
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Genotyping | PCR program 1) 94°C 2:00 The following sequence of 423 nucleotides is amplified (chromosome 1, + strand): 1 tcactggtcg gttgtagaaa caaactgtct aatgtatttc ttatcccatt ttttcccaag Primer binding sites are underlined and the sequencing primers are highlighted; the mutated nucleotide is shown in red. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References |
17. Murray, J. M. (1933) "Leaden", a Recent Coat Color Mutation in the House Mouse. Am Naturalist. 67, 278-283.
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Science Writers | Anne Murray | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Peter Jurek | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Chad Daniel, Jamie Russel, Bruce Beutler |