Allele | gnostic_gospel | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Mutation Type | missense | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 18 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 4,333,965 bp (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | G ⇒ A (forward strand) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Map3k8 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | Tpl2, Cot, Cot/Tpl2, Tpl-2, c-COT | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 4,331,325-4,352,978 bp (-) (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype |
FUNCTION: [Summary is not available for the mouse gene. This summary is for the human ortholog.] This gene is an oncogene that encodes a member of the serine/threonine protein kinase family. The encoded protein localizes to the cytoplasm and can activate both the MAP kinase and JNK kinase pathways. This protein was shown to activate IkappaB kinases, and thus induce the nuclear production of NF-kappaB. This protein was also found to promote the production of TNF-alpha and IL-2 during T lymphocyte activation. This gene may also utilize a downstream in-frame translation start codon, and thus produce an isoform containing a shorter N-terminus. The shorter isoform has been shown to display weaker transforming activity. Alternate splicing results in multiple transcript variants that encode the same protein. [provided by RefSeq, Sep 2011] PHENOTYPE: Mutant mice resist endotoxic shock. Their MHC II expression is enhanced. Macrophages' TNF-alpha response to viruses and to all TLR ligands is impaired. Macrophage and T-cell secretion of other cytokines in response to various TLR ligands or OVA is aberrant. Anti-OVA Ig classes are abnormally skewed. [provided by MGI curators] |
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Accession Number | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | Arginine changed to Cysteine | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000025078] [ENSMUSP00000133469] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | Q07174 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000025078 Gene: ENSMUSG00000024235 AA Change: R376C
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000133469 Gene: ENSMUSG00000024235
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Predicted Effect | probably benign | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Meta Mutation Damage Score | 0.9621 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Non Essential (E-score: 0.000) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Autosomal Recessive | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
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Penetrance | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
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Mode of Inheritance | Autosomal Recessive | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MMRRC Submission | 038217-MU | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2017-09-11 5:26 PM by Diantha La Vine | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2015-09-04 9:50 PM by Bruce Beutler | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2015-09-22 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The gnostic_gospel phenotype was identified among N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)-mutagenized G3 mice of the pedigree R3625, some of which showed reduced TNFα (see the record for PanR1) secretion in response to the Toll-like receptor ligands CpG oligodeoxynucleotide (TLR9; Figure 1), lipopolysaccharide (TLR4; Figure 2), Pam3CSK4 (TLR1/2; Figure 3), and poly(I:C) (TLR3; Figure 4). |
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Nature of Mutation |
Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire identified 40 mutations. All of the above anomalies were linked by continuous variable mapping to a mutation in Map3k8: a C to T transition at base pair 4,333,965 (v38) on chromosome 18, or base pair 19,517 in the NC_000084 GenBank genomic region. The strongest association was found with a recessive model of linkage to the normalized level of TNFα secretion to LPS, wherein five variant homozygotes departed phenotypically from eight homozygous reference mice and 17 heterozygous mice with a P value of 1.067 x 10-5 (Figure 5). A substantial semidominant effect was observed in most of the assays but the mutation is preponderantly recessive, and in no assay was a purely dominant effect observed. The mutation corresponds to residue 1,250 in the mRNA sequence NM_008713 within exon 7 of 8 total exons.
The mutated nucleotide is indicated in red. The mutation results in an arginine (R) to cysteine (C) substitution at position 376 (R376C) in the TPL2 protein, and is strongly predicted by PolyPhen-2 to be damaging (score = 1.000) (1). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustration of Mutations in Gene & Protein |
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Protein Prediction |
Map3k8 encodes TPL2 (tumor progression locus 2)/COT (cancer Osaka thryoid)/MAP3K8, a serine/threonine kinase member of the mitogen-activated protein kinase kinase kinase (MAP3K) family of proteins. Full-length TPL2 contains three domains: the N-terminal domain (amino acids 1-132), the kinase domain (amino acids 133-388), and a C-terminal region (Figure 6). The N-terminal domain may have a role in regulating protein stability (2). The kinase domain of TPL2 shows sequence homology to the kinase domains of other MAP3 kinases (2-4). The C-terminus of TPL2 appears both to inhibit TPL2 kinase activity (5-7), and to target the protein for degradation (7;8). The gnostic_gospel mutation results in an arginine (R) to cysteine (C) substitution at position 376 (R376C) within the kinase domain of TPL2. Please see the record Sluggish for information about Map3k8. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | TPL2 activates the MEK/ERK pathway downstream of most TLRs. Upon TLR stimulation, both p105 and TPL2 are phosphorylated by the IKK complex, resulting in degradation of p105 and the release and activation of TPL2 (9). Phosphorylation of TPL2 by the IKK complex occurs at T290, and is necessary for both the dissociation of TPL2 from p105, as well as kinase activity (10-12). Activated TPL2 phosphorylates MEK1/2 (MAP kinase 1 and 2), which then activates ERK1/2 (13-15). The gnostic_gospel phenotype is similar to that of Sluggish (16), juicy and Mapk38-deficient mice in that TNFα production by gnostic_gospel macrophages is abnormal in response to TLR agonists. In Mapk38-deficient macrophages, the levels of TNF-α are normal, but the transport of TNF-α mRNA to the cytoplasm in response to LPS is defective, suggesting that TPL2 regulates TNF-α mRNA transport, but not stability (14). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer gnostic_gospel_pcr_F: CATCAGAGCTTTGCTGTAGACAG gnostic_gospel_pcr_R: AATAGGTCTCTCCCCTAGCC Sequencing Primer gnostic_gospel_seq_F: TGGCTCCACACCCACAGG gnostic_gospel_seq_R: TAGCCTTTCCTGCAGAAGATATACC |
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Genotyping | NOTE: These primers have not been validated. Genotyping is performed by amplifying the region containing the mutation using PCR, followed by sequencing of the amplified region to detect the single nucleotide transition. PCR Primers R36250037_Map3k8_PCR_F: 5’- CATCAGAGCTTTGCTGTAGACAG-3’ R36250037_Map3k8_PCR_R: 5’- AATAGGTCTCTCCCCTAGCC-3’ Sequencing Primers R36250037_Map3k8_SEQ_F: 5’- TGGCTCCACACCCACAGG-3’ R36250037_Map3k8_SEQ_R: 5’- TAGCCTTTCCTGCAGAAGATATACC-3’ PCR program 1) 94°C 2:00 2) 94°C 0:30 3) 55°C 0:30 4) 72°C 1:00 5) repeat steps (2-4) 40X 6) 72°C 10:00 7) 4°C hold The following sequence of 414 nucleotides is amplified (NCBI RefSeq: NC_000084, chromosome 18): catcagagct ttgctgtaga cagcaggagg gaggccagtg gctccacacc cacaggcata cacccacaca cccagcatgg tgtcctacca gcaatgttct caggaagttg tagttccttc ctgctcagca gcctcttccg ttcaaagagg gcagagtcca gactctgaca tcgtggctgg tcctctcttg ggggattcag ggcttcatgt ttcagtaggt ctgctgcttt ggggcggtgg ttggggttcc tctccagggc agcttctatc agctccctca tgcctggact gcagtcacca gcgatgtctt ccaggggagg tgcctgcttg tggatctgcc aacaaaccag ctctgtaagc atggatggag tagaggtata tcttctgcag gaaaggctag gggagagacc tatt Primer binding sites are underlined and the sequencing primer is highlighted; the mutated G is shown in red text (Chr. + strand, G>A). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Science Writers | Anne Murray | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Peter Jurek | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Lei Sun, Zhao Zhang, Hexin Shi, Jeff SoRelle, Takuma Misawa, and Bruce Beutler |