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Allele | candle | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mutation Type | missense | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 124,728,419 bp (GRCm38) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | T ⇒ C (forward strand) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Ptpn6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | Hcph, hcp, SHP-1, Ptp1C | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 124,720,707-124,738,714 bp (-) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype | Homozygous mutants are immunodeficient and autoimmune and exhibit neutrophilic skin lesions that disrupt hair follicles and give the motheaten appearance. Alleles vary in severity, with death occurring at 6-9 weeks postnatally due to severe pneumonitis. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Accession Number | NCBI RefSeq: NM_013545 (variant 1), NM_001077705 (variant 2); MGI:96055 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | Aspartic acid changed to Glycine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000004377] [ENSMUSP00000108103] [ENSMUSP00000129124] [ENSMUSP00000133991] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000004377 Gene: ENSMUSG00000004266 AA Change: D224G
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Predicted Effect | probably benign
PolyPhen 2 Score 0.028 (Sensitivity: 0.95; Specificity: 0.81) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000108103 Gene: ENSMUSG00000004266 AA Change: D222G
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Predicted Effect | probably benign
PolyPhen 2 Score 0.011 (Sensitivity: 0.96; Specificity: 0.78) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000129124 Gene: ENSMUSG00000004266 AA Change: D224G
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Predicted Effect | probably benign
PolyPhen 2 Score 0.028 (Sensitivity: 0.95; Specificity: 0.81) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000133991 Gene: ENSMUSG00000004266 AA Change: D183G
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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Phenotypic Category | B cells - decreased, B1 cells - increased, B1a cells - increased, B1a cells in B1 cells - increased, B1b cells - increased, B2 cells - decreased, CD11c+ DCs - increased, CD44 MFI in CD8 - increased, IgD+ B cells - decreased, IgM+ B cells - decreased, macrophages - increased | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Penetrance | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | All Mutations and Alleles(16) : Chemically induced (ENU)(4) Gene trapped(3) Spontaneous (4) Targeted(5) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
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Mode of Inheritance | Autosomal Recessive | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Repository | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2018-04-06 5:15 PM by Diantha La Vine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2016-03-04 6:05 AM by Bruce Beutler | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2016-06-02 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The candle phenotype was identified among G3 mice of the pedigree R4082, some of which showed a decrease in the frequency of B cells (Figure 1), B2 cells (Figure 2), the percentage of IgD+ B cells (Figure 3), and the frequency of IgM+ B cells (Figure 4) with a concomitant increase in the frequency of B1 cells (Figure 5), B1a cells (Figure 6), B1a cells in B cells (Figure 7), B1b cells (Figure 8), CD11c+ dendritic cells (Figure 9), and macrophages (Figure 10) as well as an increase in the CD44 mean fluorescence intensity on CD8+ T cells (Figure 11), all in the peripheral blood. |
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Nature of Mutation |
Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire identified 68 mutations. All of the above anomalies were linked by continuous variable mapping to a mutation in Ptpn6: an A to G transition at base pair 124,728,419 (v38) on chromosome 6, or base pair 10,291 in the GenBank genomic region NC_000072 encoding Ptpn6. The strongest association was found with a recessive model of linkage to the normalized frequency of peripheral blood IgM+ B cells, wherein seven variant homozygotes departed phenotypically from 11 homozygous reference mice and 17 heterozygous mice with a P value of 1.603 x 10-8 (Figure 12). A substantial semidominant effect was observed in most of the assays but the mutation is preponderantly recessive, and in no assay was a purely dominant effect observed.
The mutation corresponds to residue 866 in the mRNA sequence NM_013545 within exon 6 of 16 total exons and residue 868 in the mRNA sequence NM_001077705 within exon 6 of 16 total exons.
Genomic numbering corresponds to NC_000072. The mutated nucleotide is indicated in red. The mutation results in an aspartic acid (D) to glycine (G) substitution at position 219 (D219G) in variant 1 and D224G in variant 2 of the SHP1 protein. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Protein Prediction |
Ptpn6 encodes SHP1, a Src-homology 2 (SH2) domain-containing cytoplasmic protein tyrosine phosphatase. SHP1 has 4 isoforms. Three isoforms of SHP1 contain variations in their N-termini; the fourth isoform is a longer form with an extended C-terminus. SHP1 contains two tandem N-terminal SH2 domains (residues 1-108 and 116-208), a central catalytic domain (residues 270-532), and a C-terminal tail (Figure 13) [(1), discussed in (2)]. The C-terminal tail contains multiple sites for tyrosine and serine phosphorylation. The candle mutation results in an aspartic acid to glycine amino acid change at amino acid 219 within the region between the C-terminal SH2 domain and the phosphatase domain. The candle mutation is predicted to affect all of the SHP1 isoforms.
For more information on Ptpn6, please see the record for spin. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | The phenotype of the candle mice suggests decreased SHP1 function, and optimal signaling through SHP1 requires an intact connecting region between the SH2 domain and the catalytic domain. The phenotype of candle animals is less severe than the spin (3) and spin2 phenotypes as foot lesions were not observed in the candle mice. The foot lesions observed in the spin mice were associated with the development of splenomegaly and an increased number of erythroid and myeloid cells in the spleen, as well as a reduction in mature B cell numbers in the peripheral blood, spleen and bone marrow. Spontaneously occurring motheaten (me) and viable motheaten (me-v) mutants are immunodeficient and exhibit multiple defects stemming from increased inflammation, including alopecia, glomerulonephritis, dermatitis, inflammation of the paws, and interstitial pneumonitis which ultimately causes death by 3 and 9 weeks of age in Ptpn6me/me and Ptpn6me-v/me-v mice, respectively. The phenotype of the candle animals is significantly less severe than the Ptpn6me-v allele, which encodes a SHP1 protein with approximately 20% catalytic activity (4). It is likely that the SHP1 protein encoded by the candle allele retains catalytic activity that is greater than 20% of normal, and greater than the SHP1 protein encoded by the spin and spin2 alleles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer candle(F):5'- CTCCTGCTTTTGTAGACTCTGAAATG -3' candle(R):5'- ACCTGGTGGAGCACTTCAAG -3' Sequencing Primer candle_seq(F):5'- TCAGAGAACTGAGTCCCCCG -3' candle_seq(R):5'- CTGGTGGAGCACTTCAAGAAGAC -3' |
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References | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Science Writers | Anne Murray | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Peter Jurek | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Xue Zhong, Ming Zeng, and Bruce Beutler | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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