Allele | steve | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Mutation Type | nonsense | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 29,204,631 bp (GRCm39) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | G ⇒ A (forward strand) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Impdh1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | inosine monophosphate dehydrogenase 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | B930086D20Rik | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 29,200,435-29,216,363 bp (-) (GRCm39) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype |
FUNCTION: [Summary is not available for the mouse gene. This summary is for the human ortholog.] The protein encoded by this gene acts as a homotetramer to regulate cell growth. The encoded protein is an enzyme that catalyzes the synthesis of xanthine monophosphate (XMP) from inosine-5'-monophosphate (IMP). This is the rate-limiting step in the de novo synthesis of guanine nucleotides. Defects in this gene are a cause of retinitis pigmentosa type 10 (RP10). Several transcript variants encoding different isoforms have been found for this gene. [provided by RefSeq, Dec 2008] PHENOTYPE: Mic homozygous for disruptions of this gene display abnormalities in T cell proliferation. Mice homozygous for an ENU-induced mutation exhibit reduced thickness of the outer nuclear layer and total retina thickness. [provided by MGI curators] |
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Accession Number | NCBI RefSeq: NM_001302933 (variant 1), NM_001302934 (variant 2), NM_011829 (variant 3); MGI:96567 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | Glutamine changed to Stop codon | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000077289] [ENSMUSP00000124931] [ENSMUSP00000125488] [ENSMUSP00000124269] [ENSMUSP00000124541] [ENSMUSP00000125077] [ENSMUSP00000125235] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | P50096 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000077289 Gene: ENSMUSG00000003500 AA Change: Q283*
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Predicted Effect | probably null | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000124931 Gene: ENSMUSG00000003500 AA Change: Q283*
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Predicted Effect | probably null | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000125488 Gene: ENSMUSG00000003500
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Predicted Effect | probably benign | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000124269 Gene: ENSMUSG00000003500 AA Change: Q258*
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Predicted Effect | probably null | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000124541 Gene: ENSMUSG00000003500 AA Change: Q283*
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Predicted Effect | probably null | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000125077 Gene: ENSMUSG00000003500 AA Change: Q307*
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Predicted Effect | probably null | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000123981 Gene: ENSMUSG00000003500
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Predicted Effect | probably benign | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000125235 Gene: ENSMUSG00000003500
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Predicted Effect | probably benign | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Meta Mutation Damage Score | 0.9755 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Probably nonessential (E-score: 0.247) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Autosomal Recessive | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
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Penetrance | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
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Mode of Inheritance | Autosomal Recessive | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Repository | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2019-09-04 9:42 PM by Anne Murray | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2016-08-15 12:33 PM | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2017-02-23 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The steve phenotype was identified among N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)-mutagenized G3 mice of the pedigree R4471, some of which showed a reduction in total retina thickness (as measured from the basement membrane of the retinal pigment epithelium (RPE) to the internal limiting membrane) (Figure 1), reduced thickness of the outer retina (as measured from the basement membrane of the RPE to the external limiting membrane) (Figure 2), and reduced thickness of the outer nuclear layer of the retina (Figure 3). |
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Nature of Mutation |
Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire identified 68 mutations. All of the above anomalies were linked by continuous variable mapping to a mutation in Impdh1: a C to T transition at base pair 29,204,632 (v38) on chromosome 6, or base pair 11,733 in the GenBank genomic region NC_000072 encoding Impdh1. The strongest association was found with a recessive model of linkage to the normalized thickness of the outer retina, wherein three variant homozygotes departed phenotypically from six homozygous reference mice and 12 heterozygous mice with a P value of 1.492 x 10-9 (Figure 4). The mutation corresponds to residue 978 in the mRNA sequence NM_178666 within exon 8 of 14 total exons, and residue 1,144 in the mRNA sequences NM_001302933 and NM_001302934 in exon 8 of 14 total exons.
Genomic numbering corresponds to NC_000072. The mutated nucleotide is indicated in red. The mutation results in substitution of glutamine (Q) 283 to a premature stop codon (Q283*) in isoform 3 of the IMPDH1 protein and Q307* in isoform 1 and 2 of the IMPDH1 protein. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustration of Mutations in Gene & Protein |
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Protein Prediction |
Impdh1 encodes inosine 5’-monophosphate dehydrogenase 1 (IMPDH1), one of two members of the IMDPH family that also include IMPDH2. IMPDH1 and IMPDH2 share 84% sequence identity as well as enzymatic properties [(1); reviewed in (2)]. The IMPDH proteins form homotetramers (3). Each IMPDH monomer has a catalytic region formed by an eight-stranded α/β barrel structure (Figure 5 & 6A). A subdomain flanking the catalytic region has two cystathionine β-synthase (CBS) repeats (4). The CBS repeats are often found in proteins that bind adenine and/or guanine nucleotides (5;6). The IMPDH proteins are able to bind single-stranded nucleic acid, and the CBS repeats putatively mediate that function (7;8); the role of the nucleic acid binding property of IMPDH is unknown (7). The CBS repeats of the IMPDH proteins mediate an association with polyribosomes (3).The CBS repeats are not necessary for the enzymatic activity of the IMPDH proteins (9;10). The crystal structure of the IMPDH protein from S. pyogenes has been solved (Figure 6; PDB:1ZFJ) (11). Similar to mammalian IMDPH, S. pyogenes IMPDH forms a tetramer in the shape of a square (Figure 6B). The catalytic domain of S. pyogenes IMPDH is the interior core of the enzyme and the CBS repeats project outward from the corners. The CBS dimer domain is located between helix α2 and strand β3. Connections between the remaining α/β motifs are short (2−5 amino acid residues). Each CBS motif has a sheet/helix/sheet/sheet/helix topology. In S. pyogenes IMPDH, two CBS domains form a minibarrel structure that has a distinct hydrophobic core. Similar to mammalian IMPDH, the catalytic core forms a TIM barrel that has eight parallel α/β motifs; the active site is near the C-terminus of the β-strands. An extended region projects from the C-terminal face of each monomer. The extended regions are composed of two antiparallel β-strand structures. Human IMDPH1 encodes three different transcripts (4.0, 2.7, and 2.5 kb). The three transcripts have identical coding sequences (12), are derived from 14 exons, and have identical 3’-untranslated regions (13). The three transcripts differ due to alternative splicing of three 5’ exons (designated A, B, and C). In the retina, there are two alternative isoforms expressed in addition to canonical IMDPH [IMPDH1(514)]: a 546-amino acid protein [IMPDH1(546); alternatively, IMPDH1α/IMPDH1(13b)] and a 595-amino acid IMPDH1 [IMPDH1 (595); alternatively, IMPDHγ/IMPDH1(A+13b)] (13-15). IMPDH1(546) is considered to be a major alternative IMPDH1 isoform, while IMPDH1 (595) is a minor isoform. IMPDH1(546) and IMPDH1(595) contain a 32-amino acid extension at the C-terminus, and IMPDH1 (595) has an N-terminal extension (16). The functional activity of the alternative isoforms is unclear. In one study, the retinal isoforms exhibited comparable enzymatic activity to the canonical IMPDH1 isoform (17). In a second study, the IMPDH1 (595) isoform exhibited increased enzymatic activity (14). The cellular distribution of the alternative retina isoforms is similar to that of the canonical isoform (17). The unique proportions of the retinal IMPDH1 isoforms may facilitate binding to a different set of nucleic acids than conventional IMPDH1. The steve mutation results in substitution of glutamine (Q) 283 to a premature stop codon (Q283*). Residue 283 is within the catalytic region of IMPDH1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Expression/Localization | IMPDH1 is expressed in most tissues (13). IMPDH1 is highly expressed in the lung, thymus, brain, retina, and peripheral blood lymphocytes and at low levels in the liver and testis (13;18). IMPDH1 is highly expressed in the photoreceptor cells of the retina (13;18). In the photoreceptors, IMPDH1 is localized in the inner segment and synaptic terminals (13). IMPDH1 is localized both to the cytoplasm and nucleus of cells (13). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Background |
Guanine nucleotides are essential for several functions, including DNA replication, RNA and protein synthesis, and transmembrane and intracellular signaling. Both a de novo pathway and a salvage pathway generate guanine nucleotides. IMDPH1 is the rate-limiting enzyme in the de novo guanine nucleotide biosynthesis pathway. IMPDH1 converts inosine monophosphate (IMP) into xanthosine monophosphate (XMP) with reduction of NAD (Figure 7). XMP is subsequently converted into guanosine diphosphate (GDP) and triphosphate (GTP). Guanine nucleotides are produced in the salvage pathway through the function of phosphoribosyltransferases and/or nucleoside phosphotransferases/kinases. In addition to its role in the de novo guanine nucleotide pathway, IMPDH binds to single-stranded nucleic acids and associates with polyribosomes (7). Although the role of these interactions is unknown, IMPDH putatively functions in RNA and/or DNA metabolism, replication, transcription, and/or translation (7). Impdh1-deficient (Impdh1-/-) mice are overtly healthy, fertile, and viable. However, the Impdh1-/- mice exhibit a slowly progressive form of retinal degeneration. At 12 months of age both rod and cone-associated retinal function is reduced, but most photoreceptors are intact (18). In addition, CD3- and CD28-induced T cell activation was diminished in the Impdh1-/- mice (19). Mutations in IMPDH1 have been linked to both Leber congenital amaurosis 11 (OMIM: #613837; (20)) and autosomal dominant retinitis pigmentosa 10 (OMIM: #180105; (20;21)). Retinitis pigmentosa is a degenerative disease of the retina in which rod photoreceptor cells degenerate. Loss of the rod photoreceptor cells eventually leads to cone photoreceptor cell degeneration. Upon the rod photoreceptor cell death, patients exhibit night blindness; the loss of the cone photoreceptors results in complete blindness. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | RP-associated mutations in IMPDH1 cause retinal degeneration due to protein misfolding and aggregation rather than reduced IMPDH1 enzyme activity (8;18;20). Further studies showed that IMPDH1 mutations lead to changes in the affinity and/or specificity of the nucleic acid binding property of IMPDH1 (8;20). Retina degeneration due to IMPDH1 mutations are predicted to be due to loss in the function of one or more of the unique retinal IMDPH1 isoforms (13). The retina phenotypes observed in the steve mice indicates loss of IMPDH1steve function. Similar to RP-causing IMPDH1 mutations, the mutant protein in the steve mice may be misfolded or aggregates. The steve mutation is predicted to affect all of the IMPDH1 isoforms. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer steve_pcr_F: CAATCAAGTTCTTGGCCTGGG steve_pcr_R: TCACTGAGAGGCCCCATTTG Sequencing Primer steve_seq_F: TGCTGTCACCACTGGGGATG steve_seq_R: ATTTGCCCGGCACTGAG |
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Genotyping | PCR program 1) 94°C 2:00 The following sequence of 482 nucleotides is amplified (chromosome 6, - strand): 1 tcactgagag gccccatttg cccggcactg agctcagctt tatacatgct cacttgtttc Primer binding sites are underlined and the sequencing primers are highlighted; the mutated nucleotide is shown in red. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Science Writers | Anne Murray | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Katherine Timer | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Rafael Ufret |