Allele | stevie | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Mutation Type | missense | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 8 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 95,986,758 bp (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | A ⇒ G (forward strand) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Cngb1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | cyclic nucleotide gated channel beta 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | Cngb1b, BC016201, Cngb1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 95,965,673-96,033,213 bp (-) (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype | PHENOTYPE: Homozygous null mice display postnatal lethality, reduced body size and weight, and retinal rod degeneration followed by cone degeneration. Mice homozygous for an allele lacking the calmodulin-binding domain exhibit defective olfactory neural signaling. [provided by MGI curators] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Accession Number | NCBI RefSeq: NM_001195413 (variant 1), NM_145601 (variant 2); MGI:2664102 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | Leucine changed to Proline | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000113827] [ENSMUSP00000113750] [ENSMUSP00000112437] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | E1AZ71 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000113827 Gene: ENSMUSG00000031789 AA Change: L837P
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 0.998 (Sensitivity: 0.27; Specificity: 0.99) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000113750 Gene: ENSMUSG00000031789 AA Change: L378P
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 0.998 (Sensitivity: 0.27; Specificity: 0.99) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000112437 Gene: ENSMUSG00000031789 AA Change: L378P
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 0.998 (Sensitivity: 0.27; Specificity: 0.99) |
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Meta Mutation Damage Score | 0.8606 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Essential (E-score: 1.000) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Autosomal Recessive | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
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Penetrance | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
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Mode of Inheritance | Autosomal Recessive | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Last Updated | 2019-09-04 9:42 PM by Anne Murray | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2016-08-15 6:32 PM | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2017-05-25 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The stevie phenotype was identified among N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)-mutagenized G3 mice of the pedigree R2379, some of which showed reduction in total retina thickness (as measured from the basement membrane of the retinal pigment epithelium (RPE) to the internal limiting membrane) (Figure 1), reduced thickness of the outer retina (as measured from the basement membrane of the RPE to the external limiting membrane) (Figure 2), and reduced thickness of the outer nuclear layer of the retina (Figure 3). |
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Nature of Mutation |
Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire identified 62 mutations. All of the above anomalies were linked by continuous variable mapping to two mutations on chromosome 8, one in Cngb1 and the other in Ddx60. The mutation in Cngb1 is presumed causative because the stevie retina phenotypes mimic other alleles of Cngb1 (see MGI for a list of Cngb1 alleles). The Cngb1 mutation is a T to C transition at base pair 95,260,130 (v38) on chromosome 8, or base pair 46,456 in the GenBank genomic region NC_000074 encoding Cngb1. The strongest association was found with a recessive model of linkage to the reduced outer nuclear layer thickness phenotype, wherein one variant homozygote departed phenotypically from eight homozygous reference mice and eight heterozygous mice with a P value of 2.357 x 10-12 (Figure 4). The mutation corresponds to residue 2,572 in the mRNA sequence NM_001195413 within exon 23 of 33 total exons.
The mutated nucleotide is indicated in red. The mutation results in a leucine (L) to proline (P) substitution at position 837 (L837P) in the CNGB1 protein, and is strongly predicted by PolyPhen-2 to be damaging (score = 0.998). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustration of Mutations in Gene & Protein |
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Protein Prediction |
Cngb1 encodes the β subunit of the cyclic nucleotide-gated (CNG)-gated channel (designated as CNGB1) (Figure 5). CNG channels have four subunits around a centrally located pore. The CNG channel is composed three α subunits and one β subunit (1-7). CNG channels can be comprised on four types of α subunits: CNGA1 through CNGA4. CNGA1 is expressed in rod photoreceptor cells of the retina, CNGA3 is expressed in cone photoreceptor cells of the retina, and CNGA2 and CNGA4 are expressed in the olfactory system (1). There are two known β subunit CNG channel proteins: CNGB1 and CNGB3. CNGB1 is found in CNG channels of the rod photoreceptors (CNGB1a) and in the olfactory system (CNGB1b), while CNGB3 is in cone photoreceptor cells (1). The α subunits are able to form functional homomeric channels, but the β subunits only form functional channels when associated with α subunits (8-11). Each CNG channel subunit has six transmembrane domains, a pore loop domain between the fifth and sixth transmembrane domains, and intracellular N- and C-termini (12;13). The C-terminal tail of the CNG channel subunits have a cyclic nucleotide-binding domain (CNBD) (2). CNGB1 a large glutamic acid-rich protein (GARP) region in the N-terminal tail (14). The GARP portion of CNGB1 has four consecutive proline-rich repeats, which each have an invariant Trp and a Pro-Gln-Pro triplet separated by nine residues. The proline-rich repeats putatively mediate protein binding. In addition to the GARP, the N-terminal region of CNGB1 has a calcium/calmodulin (Ca2+/CaM) binding site (15;16). The GARP region and Ca2+/CaM binding site distinguishes CNGB1 from the α subunits. CNGB1 interacts with the C-terminus of the CNGA1 subunit through a region containing the Ca2+/CaM binding site (17). Ca2+/CaM binding to CNGB1 causes it to uncouple from the CNGA1 subunit (18). In olfactory sensory neurons, Ca2+/CaM binding mediates slow response termination and transmitting of the olfactory information to the olfactory bulb. Cngb1 encodes two isoforms: CNGB1a and CNGB1b. The CNGB1a isoform is expressed in rod photoreceptor cells and contains the GARP region (19;20). The CNGB1b isoform is expressed in the olfactory system, sperm cells, and other tissues. The CNGB1b isoform does not have the GARP region (6;7;21;22). Two soluble GARP proteins of unknown function are encoded by Cngb1: GARP1 and GARP2 (13;20). GARP2 is 32-kDa and is highly expressed in the rod photoreceptor cell outer segments (ROS); GARP1 is 65-kDa and is expressed at very low levels in rod cells. GARP2 binds dark-adapted rod PDE6 and putatively inhibits its activation (14;23). GARP2 and the N-terminus of full-length CNGB1 can both bind peripherin-2 (alternatively, Rds), a protein required for the structural integrity of the ROS (24). CNG channels are regulated by several factors. Direct binding of intracellular cyclic nucleotides activates the CNG channels (2). CNG channel sensitivity to cGMP is regulated by several factors including calcium and phosphorylation (18). After light adaptation, CNG channel sensitivity is reduced by calcium, which together with CaM binds directly to the CNG channel. Ca2+/CaM binding weakens the interaction between CNGB1 and CNGA1, reducing the ability of the channel to open in response cGMP (25;26). Phosphorylation of the CNG subunits also reduces cGMP sensitivity by preventing Ca2+/CaM-mediated inhibition and the affinity for cGMP (18;27-29). The stevie mutation results in a leucine (L) to proline (P) substitution at position 837 (L837P) in the CNGB1a isoform; residue 837 is within the proximity of the transmembrane domains. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Expression/Localization | CNGB1 is expressed in rod photoreceptor cell outer segments (12;13) and in olfactory receptor neurons. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Background |
The retina consists of highly specialized, multilayered neuronal tissues that function to perceive and process light signals. The retinal pigment epithelium (RPE) contains parts of the retinoid acid cycle and is involved in the continuous regeneration of visual pigments. The photoreceptor cells are specialized neurons that absorb photons from the field of view and signal this information through a change in membrane potential. Photoreceptors use the aldehyde of Vitamin A1, 11-cis-retinal, as the light-absorbing chromophore bound to opsins that are able to sense different types of light. Cone opsins are low-sensitivity, high-acuity opsins found in cone photoreceptors, while rhodopsin (see the record for Bemr3) is a high-sensitivity, low-acuity opsin that is very sensitive to low levels of light and is used in night vision. Phototransduction is a process by which light is converted into electrical signals in the rod cells, cone cells and photosensitive ganglion cells in the retina. This process is initiated by the absorption of photons and isomerization of 11-cis-retinal into all-trans-retinal, resulting in rhodopsin activation (Figure 6). The first step of the phototransduction cascade is the transitory binding of photoactivated rhodopsin (Rho*) and transducin, a heterotrimeric G protein that alternates between an inactive guanosine diphosphate (GDP) and an active guanosine triphosphate (GTP) bound state. The GDP form of transducin docks onto the Rho* surface, and GDP then dissociates from the complex allowing GTP to bind to transducin. GTP-bound transducin then dissociates from Rho*, interacts with the γ subunits of the cyclic GMP (cGMP) phosphodiesterase PDE6, which activates the catalytic α or β subunits and results in hydrolysis of cGMP. Depletion of cGMP in the ROS results in closure of cGMP-gated channels in the plasma membrane and hyperpolarization of the photoreceptor cell, which prevents the release of neurotransmitters (30). Once activated, rhodopsin can activate hundreds of transducin molecules, each of which in turn activate a phosphodiesterase molecule, which can break down over a thousand cGMP molecules per second (31-33). Hyperpolarization of the rod cell results in continuous function of the plasma membrane Na+-Ca2+, K+ exchanger, which causes Ca2+ depletion and results in activation of the Ca2+-binding guanylate cyclase activating protein (GCAP). In turn, GCAP activates GC allowing the accelerated synthesis of cGMP from GTP supplied by the guanine nucleotide cycle (31-33). Mutations in human CNGB1 have been linked to retinitis pigmentosa 45 [OMIM: #613767; (34)]. Symptoms of retinitis pigmentosa include night blindness, the development of tunnel vision, and an accumulation of retinal pigment-like deposits (35). Mutation-induced rod cell death is followed by secondary cone cell death. The degeneration of both rods and cones results in tertiary degeneration of inner retina neurons (36). In addition to visual transduction, CNG channels also function in olfactory transduction (8;10;11;37) (Figure 7). Olfactory sensory neurons convert odor stimuli into electrical signals. Olfactory signal transduction occurs in olfactory sensory neuron cilia. The olfactory CNG channels are open at physiological levels of cAMP. Binding of an ordorant to surface receptors triggers a G protein-coupled cascade, which leads to an increase in the intracellular concentration of cAMP and the subsequent opening of CNG channels and neuron depolarization upon the influx of sodium and calcium (38). The neuron depolarization triggers action potentials that propagate along the olfactory sensory neuron axon to the olfactory bulb in the brain. CNGB1 is required for olfactory transduction and for the ciliary targeting of the olfactory CNG channel (39). In Cngb1-/- mice, the CNGA2/CNGA4 channel targeted to the plasma membrane of olfactory knobs, but did not traffic to the olfactory cilia (39). The Cngb1-/- CNG channel was sensitive to proteasome-mediated degradation. The electro-olfactogram responses of the Cngb1-/- mice were reduced and exhibited a decelerated onset and recovery kinetics compared to wild-type littermates. In addition, the Cngb1-/- mice exhibited reduced olfactory performance during a behavioral test. The Cngb1-/- mice had thinner olfactory epithelium and smaller olfactory bulbs then wild-type mice. The Cngb1-/- mice exhibited delayed weight gain putatively due to reduced olfactory function interfering with nursing and food intake. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | The retina from Cngb1-/- mice did not respond to light and only slight amounts of CNGA1 were found in the rod photoreceptor cell outer segment (12). Electroretinograms (ERGs) of the Cngb1-/- mice showed a complete loss of rod-mediated responses (12;40). The rod photoreceptors exhibited a slow-progressing degeneration due to apoptosis and retinal gliosis (12). Zhang and colleagues observed a complete loss of rod photoreceptors by three to four months of age in the Cngb1-/- mice (41). The rod photoreceptor outer segments of the Cngb1-/- mice showed misalignment and elongated discs (41). The Cngb1-/- cone photoreceptor cells were primarily unaffected and exhibited normal ERG responses up to six months, but started to degenerate at later ages (12). At one year of age, the Cngb1-/- retina showed a complete loss of both rod and cone cells (12;41). Rod photoreceptor cell loss is proposed to be due to the increased influx of calcium into the cell (42). The retina phenotype observed in the stevie mice indicates loss of CNGB1bstevie function. Reduced body weights were not observed in the stevie mice indicating that some olfactory function may be intact, and that the mutation in stevie may only be affecting the CNGB1a isoform. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer stevie_pcr_F: CTAACATCAGTAGTCTCTGGATCAG stevie_pcr_R: TGCCCTGACTATTCTGACTGAG Sequencing Primer stevie_seq_F: TCAGAGTCTAATGAGAAATGTCCCC stevie_seq_R: TCTGACTGAGCTCTCTAGTAGATAG |
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Genotyping | PCR program 1) 94°C 2:00 The following sequence of 400 nucleotides is amplified (chromosome 8, - strand): 1 tgccctgact attctgactg agctctctag tagatagagc catgccccct tagccctcct Primer binding sites are underlined and the sequencing primers are highlighted; the mutated nucleotide is shown in red. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Science Writers | Anne Murray | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Katherine Timer | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Rafael Ufret-Vincenty and Bruce Beutler |