Allele | spindly | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Mutation Type | critical splice donor site | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 12 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 102,231,203 bp (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | T ⇒ A (forward strand) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Slc24a4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | solute carrier family 24 (sodium/potassium/calcium exchanger), member 4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | NCKX4, A930002M03Rik | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 102,094,992-102,233,350 bp (+) (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype |
FUNCTION: [Summary is not available for the mouse gene. This summary is for the human ortholog.] This gene encodes a member of the potassium-dependent sodium/calcium exchanger protein family. Alternative splicing results in multiple transcript variants.[provided by RefSeq, Jul 2010] PHENOTYPE: Mice homozygous for a knock-out allele exhibit impaired olfactory response and reduced weight. [provided by MGI curators] |
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Accession Number | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000078030 †] [ENSMUSP00000124513] † probably from a misspliced transcript | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | Q8CGQ8 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000078030 Gene: ENSMUSG00000041771
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Predicted Effect | probably null | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000124513 Gene: ENSMUSG00000041771 AA Change: V554E
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Predicted Effect | probably benign
PolyPhen 2 Score 0.387 (Sensitivity: 0.90; Specificity: 0.89) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000125012 Gene: ENSMUSG00000041771
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Predicted Effect | probably null | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Meta Mutation Damage Score | 0.9489 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Non Essential (E-score: 0.000) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Autosomal Recessive | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
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Penetrance | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | All Mutations and Alleles(5) : Chemically induced (other)(1) Targeted(4) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
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Mode of Inheritance | Autosomal Recessive | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Repository | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2019-09-04 9:41 PM by Anne Murray | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2016-12-19 11:25 AM | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2018-04-26 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The spindly phenotype was identified among N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)-mutagenized G3 mice of the pedigree R4917 some of which showed reduced body weights (Figure 1). |
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Nature of Mutation |
Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire identified 99 mutations. The reduced body weight phenotype was linked to a mutation in Slc24a4 by gene-based superpedigree analysis of the pedigrees R0207, R0506, and R4917. The Slc24a4 mutation in R4917 is a T to A transversion at base pair 102,264,944 (v38) on chromosome 12, or base pair 136,294 in the GenBank genomic region NC_000078 within the donor splice site of intron 16 in the cDNA transcript ENSMUST00000079020.10 (corresponding to the mRNA sequence NM_172152). Linkage was found with a recessive model of inheritance, wherein five variant homozygotes departed phenotypically from 15 homozygous reference mice and 30 heterozygous mice with a P value of 1.522 x 10-7 (Figure 2). The effect of the mutation at the cDNA and protein level have not examined, but if the mutation affects this transcript it is predicted to result in skipping of the 66-nucleotide exon 16 (out of 17 total exons), resulting in an in-frame deletion of amino acids 534 to 555; the rest of the protein product is unchanged.
The donor splice site of intron 16, which is putatively destroyed by the spindly mutation, is indicated in blue lettering and the mutated nucleotide is indicated in red. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustration of Mutations in Gene & Protein |
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Protein Prediction |
Slc24a4 encodes Na+–Ca2++ K+ exchanger protein 4 (NCKX4), a member of solute carrier family 24 that also includes NCKX1, NCKX2, NCKX3, and NCKX5 (1). All of the NCKX proteins function as K+-dependent Na+--Ca2+ exchangers. NCKX4 has 10 predicted transmembrane domains arranged in three clusters (1). The transmembrane domains are divided into two clusters of five transmembrane domains each separated by a cytosolic hydrophilic loop. The first transmembrane domain, designated TM0, is within the signal peptide and is cleaved. The central portion of the clusters, designated α1 and α2 repeats, are highly conserved. Residues within the repeats are required for NCKX transport activity. The N- and C-termini are both predicted to be extracellular after cleavage of TM0. During Na+–Ca2+ exchange, Na+ ions bind to sites on NCKX4 exposed to the extracellular space (2). Na+ binding induces a conformational change in which the bound ions become inaccessible to the extracellular space and accessible to the intracellular environment for release into the cytoplasm. After sodium release into the intracellular space, the empty binding sites can bind calcium and potassium from the cytosol. Calcium or potassium binding induces a conformational change in the NCKX protein after which the calcium and potassium are available for release into the extracellular space. The spindly mutation is predicted to result in an in-frame deletion of amino acids 534 to 555, which is within TM8. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Expression/Localization | NCKX4 is expressed in the brain, olfactory neurons, aorta, lung, thymus, and in the enamel organ during amelogenesis (2-7). NCKX4 localizes to the plasma membrane. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Background |
The NCKX proteins function in the maintenance of calcium homeostasis in several processes, including vision, olfaction, skin/hair/iris pigmentation, enamel formation, and melanocortin-4-receptor (MC4R; see the record for Southbeach)-dependent satiety (3;5;8;9). The NCKX proteins use both the inward sodium and outward potassium gradients to extrude calcium from the cell. The transport stoichiometry is 4 Na+: 1 Ca2+ + 1 K+ for NCKX1 and NCKX2 (10-13); the transport stoichiometry for NCKX4 is unknown. Olfactory sensory neurons convert odor stimuli into electrical signals (Figure 3). Olfactory signal transduction occurs in olfactory sensory neuron cilia. The olfactory cyclic nucleotide-gated (CNG) ion channels are open at physiological levels of cAMP. Binding of an ordorant to surface receptors triggers a G protein-coupled cascade, which leads to an increase in the intracellular concentration of cAMP and the subsequent opening of the CNG channels and neuron depolarization upon the influx of sodium and calcium (14). The neuron depolarization triggers action potentials that propagate along the olfactory sensory neuron axon to the olfactory bulb in the brain. Increase in cytosolic free calcium subsequently activates calcium-activated chloride channels. The chloride channels carry most of the current that causes olfactory sensory neuron membrane depolarization. NCKX4 removes calcium from the cilia, which leads to closure of the chloride channel and response termination. Slc24a4-deficient (Slc24a4-/-) mice exhibited reduced olfactory neuron function, which resulted in diminished duration and adaptation of the olfactory response (3). Olfactory sensory neurons from the Slc24a4-/- mice exhibited prolonged responses and stronger adaptation (3). Upon repeated stimulation, the Slc24a4-/- olfactory sensory neurons displayed deficient action potentials (3). Olfactory-specific Slc24a4-/- mice had reduced body weights and an impaired ability to locate odorous sources (3). Loss of NCKX4 expression did not alter the histology of the olfactory epithelium or olfactory sensory neuron maturation, proliferation, or cell death (3). NCKX4 functions in MC4R-dependent satiety (Figure 4) (8). Slc24a4-/- mice had reduced body weights at weaning, and by four months they showed a 25 to 30% reduction in body weight compared to wild-type controls; body length was not changed (8). The Slc24a4-/- mice exhibited a reduction in food consumption and a modest reduction in water intake (8). The Slc24a4-/- mice were able to find visible food indicating that reduced olfactory function does not lead to the reduction in food consumption. The change in feeding behavior in the Slc24a4-/- mice was proposed to be due to constitutive activation of hypothalamic paraventricular nucleus (PVN) neurons in an MC4R-dependent and calcium-sensitive manner. The constitutive activation of the PVN neurons would lead to an anorexigenic response.
Variants in SLC24A4 in humans are also associated with (blond/brown) hair and (blue/green) eye color in European populations [OMIM: #210750; (9;16)]. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | The splindly body weight phenotype mimics that observed in Slc24a4-/- mice indicating loss of NCKX4spindly function. Li and colleagues observed a progressive increase in the difference in body weights in adult mice due to a reduction in food consumption (8). Loss of NCKX4 expression putatively causes defects in the MC4R-associated signaling pathway, which leads to constitutive activation of PVN neurons and the induction of anorexia. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer spindly_pcr_F: GGCTCCCCATTTGTCATAAGG spindly_pcr_R: CTCAGGATAAAGTACCACAGCG Sequencing Primer spindly_seq_F: GTCATAAGGCTCTGACTATCCTG spindly_seq_R: ACAGCGGTTGCAGTTGCTC |
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Genotyping | PCR program 1) 94°C 2:00 The following sequence of 402 nucleotides is amplified (chromosome 12, + strand): 1 ggctccccat ttgtcataag gctctgacta tcctgcatcc atcagcagga gccctgtttc Primer binding sites are underlined and the sequencing primers are highlighted; the mutated nucleotide is shown in red. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Science Writers | Anne Murray | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Katherine Timer | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Emre Turer and Bruce Beutler |