Allele | andalusia2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Mutation Type | start codon destroyed | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 9 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 111,100,591 bp (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | A ⇒ C (forward strand) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Mlh1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | mutL homolog 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | 1110035C23Rik, colon cancer, nonpolyposis type 2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 111,057,296-111,100,854 bp (-) (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype |
FUNCTION: [Summary is not available for the mouse gene. This summary is for the human ortholog.] This gene was identified as a locus frequently mutated in hereditary nonpolyposis colon cancer (HNPCC). It is a human homolog of the E. coli DNA mismatch repair gene mutL, consistent with the characteristic alterations in microsatellite sequences (RER+phenotype) found in HNPCC. Alternative splicing results in multiple transcript variants encoding distinct isoforms. Additional transcript variants have been described, but their full-length natures have not been determined.[provided by RefSeq, Nov 2009] PHENOTYPE: Homozygotes for targeted null mutations exhibit reduced pairing in meiotic prophase I and produce no mature germ cells. Mutants also display increased microsatellite instability and a predisposition for developing intestinal and other tumors. [provided by MGI curators] |
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Accession Number | NCBI RefSeq: NM_026810, NM_001324522; MGI:101938 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | Methionine changed to Arginine | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000035079] [ENSMUSP00000143786] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | Q9JK91 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000035079 Gene: ENSMUSG00000032498 AA Change: M1R
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Predicted Effect | probably null
PolyPhen 2 Score 0.933 (Sensitivity: 0.80; Specificity: 0.94) |
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Predicted Effect | probably null
PolyPhen 2 Score 0.915 (Sensitivity: 0.81; Specificity: 0.94) |
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Meta Mutation Damage Score | 0.9702 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Non Essential (E-score: 0.000) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Autosomal Recessive | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
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Penetrance | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | All Mutations and Alleles(14) : Endonuclease-mediated(1) Gene trapped(6) Targeted(7) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
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Mode of Inheritance | Autosomal Recessive | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Repository | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2019-09-04 9:39 PM by Anne Murray | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2017-06-16 1:08 PM by Jin Huk Choi | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2018-08-02 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The andalusia2 phenotype was identified among N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)-mutagenized G3 mice of the pedigree R5265, some of which showed a diminished T-dependent antibody response to recombinant Semliki Forest virus (rSFV)-encoded β-galactosidase (rSFV-β-gal) (Figure 1). Some mice showed reduced amounts of total IgE in the serum (Figure 2). |
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Nature of Mutation |
Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire identified 59 mutations. Both of the above phenotypes were linked by continuous variable mapping to a mutation in Mlh1: a T to G transversion at base pair 111,271,523 (v38) on chromosome 9, or base pair 264 in the GenBank genomic region NC_000075 encoding Mlh1. The mutation in Mlh1 was presumed causative as a second allele was discovered in a separate pedigree (R5007; see the record for andalusia) that phenocopied andalusia2. The strongest association was found with a recessive model of inheritance to the T-dependent antibody response phenotype, wherein six variant homozygotes departed phenotypically from nine homozygous reference mice and 15 heterozygous mice with a P value of 2.301 x 10-7 (Figure 3). The mutation corresponds to residue 86 in the mRNA sequence NM_026810 within exon 1 of 19 total exons.
The mutated nucleotide is indicated in red. The mutation results in a methionine to arginine substitution at position 1 (M1R) in the MLH1 protein, and is strongly predicted by PolyPhen-2 to be damaging (score = 0.933). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustration of Mutations in Gene & Protein |
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Protein Prediction |
MLH1 (mutL homolog 1 [E. coli]) is a member of the GHKL (gyrase, Hsp90, histidine kinase, MutL) ATPase/kinase superfamily of proteins (1). MLH1 has an ATPase domain, MutS homolog (MSH2, MSH3, MSH6) interaction domain, EXO1 interaction domain, PMS2/MLH3/PMS1 interaction domain, and a CTH motif. MLH1 forms a heterodimer with PMS2 (designated MutLα), PMS1 (designated MutLβ), or MLH3 (designated MutLγ). MutLα functions in mismatch repair (MMR), the function of MutLβ is unknown, and MutLγ functions in meiotic recombination (2;3). The andalusia2 mutation results in a methionine to arginine substitution at position 1 (M1R) in the MLH1 protein. For more information about Mlh1, please see the record andalusia. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | During MMR, a MutS heterodimer binds to DNA mismatches (4). Upon binding, the MutS undergoes an ADP to ATP exchange and a conformational change, followed by recruitment of MutLα, MutLβ, or MutLγ. The MutL complexes cleave the defective strand near the mismatch site. The MutS-MutL complex then recruits an exonuclease, subsequently leading to strand-specific excision. PCNA coordinates with the exonuclease to excise the mismatch-containing region. The removed DNA fragment is resynthesized by DNA polymerase δ and the repair process is completed by DNA ligase. In addition to MMR, MLH1 functions in meiotic recombination. MutLγ localizes to sites of crossing over in the meiotic chromosomes (5), and is required for oocytes to progress through metaphase II of meiosis (6). Male and female Mlh1-deficient (Mlh1-/-) mice exhibited infertility (5;7) and premature death. The Mlh1-/- mice showed reduced level of chiasmata (5;8)fa. The chromosomes in Mlh1-/- sperm separate prematurely during spermatogenesis. In addition, the first division of meiosis is frequently arrested (5). Mutations in MLH1 are linked to hereditary nonpolyposis colorectal cancer type 2 (HNPCC2; OMIM: # 609310; (9)), mismatch repair cancer syndrome (OMIM: #276300; (10)), and Muir-Torre syndrome (OMIM: #158320; (11)). Muir-Torre syndrome is an autosomal dominant disorder characterized by development of sebaceous gland tumors and skin cancers, including keratoacanthomas and basal cell carcinomas. Patients can manifest a wide spectrum of internal malignancies, which include colorectal, endometrial, urologic, and upper gastrointestinal neoplasms. Mlh1-/- mice exhibit increased incidences of intestinal adenocarcinomas and adenomas, uterus tumor incidence, skin tumor incidence, and lymphoma incidence (7;12-15). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer andalusia2_pcr_F: CCGTGTGCATAATGGGAAAC andalusia2_pcr_R: TTTAGAGCGGGACAGAGATCC Sequencing Primer andalusia2_seq_F: GAAACCAGCCTGGCACG andalusia2_seq_R: CGGGACAGAGATCCCAGGAAC |
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Genotyping | PCR program 1) 94°C 2:00 The following sequence of 456 nucleotides is amplified (chromosome 9, - strand): 1 tttagagcgg gacagagatc ccaggaactg acgtgtaaaa gcgcttgact ggcattcatg Primer binding sites are underlined and the sequencing primers are highlighted; the mutated nucleotide is shown in red. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Science Writers | Anne Murray | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Diantha La Vine | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Jin Huk Choi, Braden Hayse, Tao Yue, Bruce Beutler |