Allele | Consequential | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Mutation Type | missense | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 18 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 46,693,846 bp (GRCm39) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | T ⇒ C (forward strand) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Ticam2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | TIR domain containing adaptor molecule 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | TRAM, Tirp | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 46,691,298-46,707,600 bp (-) (GRCm39) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype |
FUNCTION: [Summary is not available for the mouse gene. This summary is for the human ortholog.] TIRP is a Toll/interleukin-1 receptor (IL1R; MIM 147810) (TIR) domain-containing adaptor protein involved in Toll receptor signaling (see TLR4; MIM 603030).[supplied by OMIM, Apr 2004] PHENOTYPE: Homozygous inactivation of this gene affects TLR4-mediated immune responses. [provided by MGI curators] |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Accession Number | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | Isoleucine changed to Methionine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000066239] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | Q8BJQ4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000066239 Gene: ENSMUSG00000056130 AA Change: I80M
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Meta Mutation Damage Score | 0.3078 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Non Essential (E-score: 0.000) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Autosomal Semidominant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Penetrance | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | All mutations/alleles(6) : Chemically induced(ENU)(1) Targeted(5) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mode of Inheritance | Autosomal Semidominant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Repository | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2019-09-04 9:39 PM by Anne Murray | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2017-08-28 1:12 PM by Bruce Beutler | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2017-10-20 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The Consequential phenotype was identified among N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)-mutagenized G3 mice of the pedigree R4927, some of which showed attenuated inflammatory responses related to decreased secretion of the proinflammatory cytokine interleukin (IL)-1β in response to priming with lipopolysaccharide (LPS) followed by nigericin treatment (Figure 1). |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Nature of Mutation |
Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire identified 71 mutations. The NLRP3 inflammasome defect phenotype was linked by continuous variable mapping to mutations in two genes: Kcnn2 and Ticam2. The mutation in Ticam2 was presumed causative as immune phenotypes are attributed to mutations in Ticam2 (see MGI and the record for Branch). The Ticam2 mutation is an A to G transition at base pair 46,560,779 (v38) on chromosome 18, or base pair 13,755 in the GenBank genomic region NC_000084 encoding Ticam2. Linkage was found with an additive model of inheritance, wherein two variant homozygotes and 30 heterozygotes departed phenotypically from 12 homozygous reference mice with a P value of 8.646 x 10-6 (Figure 2). The mutation corresponds to residue 716 in the mRNA sequence NM_173394 within exon 3 of 3 total exons.
The mutated nucleotide is indicated in red. The mutation results in an isoleucine to methionine substitution at position 80 (I80M) in the TRAM protein, and is strongly predicted by PolyPhen-2 to be damaging (score = 1.000). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustration of Mutations in Gene & Protein |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Protein Prediction |
Ticam2 [Toll-interleukin 1 receptor (TIR) domain-containing adaptor molecule-2; also TRAM (Trif-related adaptor molecule)] is a 232 amino acid protein adaptor in TLR4 signaling (Figure 3). TRAM contains a central Toll/IL-1 receptor (TIR) domain (amino acids 78-222), a conserved region of approximately 200 amino acids which mediates homo- and heterotypic protein interactions during signal transduction (1;2). The Consequential mutation results in an isoleucine to methionine substitution at position 80 (I80M) in the TRAM protein; residue 80 is within an undefined N-terminal region of TRAM upstream of the TIR domain. For more information about Ticam2, please see the record for Branch. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | The twelve mouse TLRs and ten human TLRs recognize a wide range of structurally distinct molecules, and all signal through only four adaptor proteins known to date: MyD88, Tirap (Mal; see the record for torpid), TICAM-1 (TRIF) and TRAM (3). TLR signaling through these adaptors initiates a cascade of signaling events involving various kinases, adaptors and ubiquitin ligases, ultimately leading to transcriptional activation of cytokine [e.g., TNF-α, interleukin (IL)-1, IL-6] and other genes through the transcription factors NF-κB, AP-1, interferon responsive factor (IRF)-3, and IRF-7. TRAM activates NF-κB, IRF-3 and IRF-7 downstream of TLR4 (2;4). The diminished response to LPS indicates loss of TRAM function. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer Consequential_pcr_F: TCACAGAATTCATCAGGGAAGTG Consequential_pcr_R: AAGACGGCCATGAGTCAGAC Sequencing Primer Consequential_seq_F: ACTGGAAGTTACACCAGGTGTCTC Consequential_seq_R: CTCCAAGAATTCTGAGGAAGCCTG |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Genotyping | PCR program 1) 94°C 2:00 The following sequence of 402 nucleotides is amplified (chromosome 18, - strand): 1 aagacggcca tgagtcagac tccaagaatt ctgaggaagc ctgcttgcgt ggttttgtgg Primer binding sites are underlined and the sequencing primers are highlighted; the mutated nucleotide is shown in red. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Science Writers | Anne Murray | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Diantha La Vine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Hexin Shi and Bruce Beuter |