Allele | k2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Mutation Type | missense | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 44,697,630 bp (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | T ⇒ C (forward strand) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Pax5 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | paired box 5 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | EBB-1, Pax-5 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 44,524,757-44,710,487 bp (-) (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype |
FUNCTION: [Summary is not available for the mouse gene. This summary is for the human ortholog.] This gene encodes a member of the paired box (PAX) family of transcription factors. The central feature of this gene family is a novel, highly conserved DNA-binding motif, known as the paired box. Paired box transcription factors are important regulators in early development, and alterations in the expression of their genes are thought to contribute to neoplastic transformation. This gene encodes the B-cell lineage specific activator protein that is expressed at early, but not late stages of B-cell differentiation. Its expression has also been detected in developing CNS and testis and so the encoded protein may also play a role in neural development and spermatogenesis. This gene is located at 9p13, which is involved in t(9;14)(p13;q32) translocations recurring in small lymphocytic lymphomas of the plasmacytoid subtype, and in derived large-cell lymphomas. This translocation brings the potent E-mu enhancer of the IgH gene into close proximity of the PAX5 promoter, suggesting that the deregulation of transcription of this gene contributes to the pathogenesis of these lymphomas. Alternative splicing results in multiple transcript variants encoding different isoforms. [provided by RefSeq, Jul 2013] PHENOTYPE: Null mutants exhibit impaired development of the midbrain resulting in a reduced inferior colliculus and an altered cerebellar folial pattern, failure of B cell differentiation, runting, and high postnatal mortality with few survivors. [provided by MGI curators] |
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Accession Number | NCBI Refseq: NM_008782.3; MGI:97489 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | Aspartic acid changed to Glycine | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000014174] [ENSMUSP00000099996] [ENSMUSP00000103455] [ENSMUSP00000103457] [ENSMUSP00000103458] [ENSMUSP00000133540] [ENSMUSP00000134370] [ENSMUSP00000141186] [ENSMUSP00000139296] [ENSMUSP00000128880] [ENSMUSP00000133671] [ENSMUSP00000134712] [ENSMUSP00000134391] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | Q02650 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000014174 Gene: ENSMUSG00000014030 AA Change: D35G
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 0.984 (Sensitivity: 0.74; Specificity: 0.96) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000099996 Gene: ENSMUSG00000014030 AA Change: D35G
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000103455 Gene: ENSMUSG00000014030 AA Change: D35G
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 0.998 (Sensitivity: 0.27; Specificity: 0.99) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000103457 Gene: ENSMUSG00000014030 AA Change: D35G
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000103458 Gene: ENSMUSG00000014030 AA Change: D35G
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 0.998 (Sensitivity: 0.27; Specificity: 0.99) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000133540 Gene: ENSMUSG00000014030 AA Change: D35G
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000134370 Gene: ENSMUSG00000014030 AA Change: D35G
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 0.998 (Sensitivity: 0.27; Specificity: 0.99) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000141186 Gene: ENSMUSG00000014030 AA Change: D34G
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 0.992 (Sensitivity: 0.70; Specificity: 0.97) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000139296 Gene: ENSMUSG00000014030 AA Change: D34G
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 0.997 (Sensitivity: 0.41; Specificity: 0.98) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000128880 Gene: ENSMUSG00000014030 AA Change: D35G
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 0.984 (Sensitivity: 0.74; Specificity: 0.96) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000133671 Gene: ENSMUSG00000014030 AA Change: D35G
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000134712 Gene: ENSMUSG00000014030 AA Change: D35G
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 0.995 (Sensitivity: 0.68; Specificity: 0.97) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000134391 Gene: ENSMUSG00000014030 AA Change: D35G
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000133978 Gene: ENSMUSG00000014030
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Predicted Effect | probably benign | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000134119 Gene: ENSMUSG00000014030
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Predicted Effect | probably benign | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Meta Mutation Damage Score | 0.7967 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Essential (E-score: 1.000) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Unknown | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
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Penetrance | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | All Mutations and Alleles(16) : Chemically induced (ENU)(4) Gene trapped(1) Targeted(11) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
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Mode of Inheritance | Unknown | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Repository | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2019-09-04 9:36 PM by Diantha La Vine | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2018-05-08 1:47 PM by Bruce Beutler | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2018-06-18 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The k2 phenotype was identified among G3 mice of the pedigree R5341, some of which showed reduced expression of IgD (Figure 1) and B220 (Figure 2) on peripheral blood B cells. |
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Nature of Mutation |
Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire identified 63 mutations. Both of the above anomalies were linked by continuous variable mapping to a mutation in Pax5: an A to G transition at base pair 44,697,630 (v38) on chromosome 4, or base pair 12,811 in the GenBank genomic region NC_000070. The strongest association was found with an additive model of inheritance to the B220 MFI phenotype, wherein eight variant homozygotes and 17 heterozygous mice departed phenotypically from six homozygous reference mice with a P value of 0.000138 (Figure 3). The mutation corresponds to residue 390 in the mRNA sequence NM_008782 within exon 2 of 10 total exons.
Genomic numbering corresponds to NC_000070. The mutated nucleotide is indicated in red. The mutation results in an aspartic acid to glycine substitution at position 35 (D35G) in the canonical variant of the PAX5 protein. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustration of Mutations in Gene & Protein |
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Protein Prediction |
Pax5 encodes Pax5 [alternatively, B-cell lineage-specific activator protein (BSAP)], a member of the paired box (PAX) family of transcription factors that have roles in cellular differentiation, migration, and proliferation (1-5). Pax5 has a highly conserved paired box DNA binding domain (PRD), an octapeptide motif, a partial homeodomain, a transactivation domain, and a repressor domain (1;6-12). Pax5 generates multiple isoforms from two known alternative promoters to generate transcripts with distinct first exons (exon 1A and 1B) and otherwise similar in-frame sequences [(9;11;13-15); reviewed in (16)]. Alternative splicing also occurs throughout the transcript to generate multiple protein isoforms [(9); reviewed in (16)]. In both murine spleen and B-lymphoid cell lines, Pax5 generates four isoforms by alternative splicing that are expressed at detectable levels in normal B cells: Pax-5a (i.e., full-length Pax5), Pax5b, Pax5d, and Pax5e. Pax5a and Pax5d, but not Pax5e, possess an intact DNA-binding domain; Pax5d and Pax5e do not have transactivation, repression, or partial homeodomain homology regions, but do contain a novel 128 base pair sequence with an unknown function (14;17). In ‘aged’ normal lymphocytes, researchers found that transcripts in these lymphocytes corresponded to isoforms already described (9;11), including those with various exon deletions (e.g., Δ2, Δ7/8, Δ2/7/8, Δ2/7/8/9, Δ2/4/8, and Δ2/3/4/8) (18). The k2 mutation results in an aspartic acid to glycine substitution at position 35 (D35G) in the canonical variant of the PAX5 protein; Asp35 is within the PRD. For more information about Pax5, please see the record for glacier. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | The Pax protein family regulates pattern formation, morphogenesis, cellular differentiation, and organogenesis by activating (or repressing) genes that encode secreted proteins, cell surface receptors, cell cycle regulators, and transcription factors [(3;19); reviewed in (20)]. Pax5 plays a role in several aspects of B cell biology including the initiation of B cell lineage commitment in the bone marrow, maintenance of the B cell fate in more mature cells, V-DJ recombination of the Igh locus, and B cell migration [(21-24); reviewed in (25)]. In addition to its role in early B cell lymphopoiesis, Pax5 also functions in mature B cells to downregulate B cell-specific genes and reactivate lineage-inappropriate genes. In Pax5-/- mice, B cell development is arrested at the pro-B cell stage resulting in a lack of immunoglobulin in the serum [(3;21;22;26;27); reviewed in (20)]. In the Pax5-/- fetal liver, B cell development halts before the appearance of B220+ progenitors (26); in the Pax5-/- bone marrow, development progresses to a c-Kit+B220+ progenitor cell stage [(22;26); reviewed in (28)]. Pro-B cells from Pax5-/-mice can differentiate into almost all hemopoietic cell lineages both in vitro and in vivo (29-32). The phenotypes observed in the k2 mice indicates loss of Pax5k2 function. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer k2_pcr_F: CACTAGCACCTTGAACAGCTG k2_pcr_R: CATCCGCATGATTGACACCAG Sequencing Primer k2_seq_F: CTTGAACAGCTGCGGGC k2_seq_R: CACCAGGTGTAAGGCATCTATCG |
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Genotyping | PCR program 1) 94°C 2:00 The following sequence of 400 nucleotides is amplified (chromosome 4, - strand): 1 catccgcatg attgacacca ggtgtaaggc atctatcgag cctgccggcc atttgtgatc Primer binding sites are underlined and the sequencing primers are highlighted; the mutated nucleotide is shown in red. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Science Writers | Anne Murray | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Diantha La Vine | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Xue Zhong, Jin Huk Choi, and Bruce Beutler |