Allele | bund | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Mutation Type | missense | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 66,557,598 bp (GRCm39) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | T ⇒ A (forward strand) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Apbb2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | amyloid beta precursor protein binding family B member 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | Zfra, TR2L, 2310007D03Rik, Rirl1, FE65L1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 66,456,046-66,776,127 bp (-) (GRCm39) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype |
FUNCTION: [Summary is not available for the mouse gene. This summary is for the human ortholog.] The protein encoded by this gene interacts with the cytoplasmic domains of amyloid beta (A4) precursor protein and amyloid beta (A4) precursor-like protein 2. This protein contains two phosphotyrosine binding (PTB) domains, which are thought to function in signal transduction. Polymorphisms in this gene have been associated with Alzheimer's disease. Alternative splicing results in multiple transcript variants. [provided by RefSeq, Oct 2009] PHENOTYPE: Mice homozygous for a knock-out allele are viable and fertile and display normal brain morphology. [provided by MGI curators] |
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Accession Number | NCBI RefSeq: NM_009686 (variant 1), NM_001204143 (variant 2), NM_001201414 (variant 3), NM_001201415 (variant 4), NM_001201416 (variant 5), NM_001310626 (variant 6); MGI:108405 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | Threonine changed to Serine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000084511] [ENSMUSP00000124807] [ENSMUSP00000125211] [ENSMUSP00000123778] [ENSMUSP00000123978] [ENSMUSP00000123752] [ENSMUSP00000125116] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | Q9DBR4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000084511 Gene: ENSMUSG00000029207 AA Change: T288S
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Predicted Effect | possibly damaging
PolyPhen 2 Score 0.954 (Sensitivity: 0.79; Specificity: 0.95) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000124807 Gene: ENSMUSG00000029207 AA Change: T289S
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 0.958 (Sensitivity: 0.78; Specificity: 0.95) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000125211 Gene: ENSMUSG00000029207 AA Change: T288S
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 0.977 (Sensitivity: 0.76; Specificity: 0.96) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000123778 Gene: ENSMUSG00000029207 AA Change: T289S
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 0.996 (Sensitivity: 0.55; Specificity: 0.98) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000123978 Gene: ENSMUSG00000029207 AA Change: T288S
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Predicted Effect | possibly damaging
PolyPhen 2 Score 0.954 (Sensitivity: 0.79; Specificity: 0.95) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000123752 Gene: ENSMUSG00000029207 AA Change: T288S
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 0.977 (Sensitivity: 0.76; Specificity: 0.96) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000125116 Gene: ENSMUSG00000029207 AA Change: T288S
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 0.958 (Sensitivity: 0.78; Specificity: 0.95) |
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Meta Mutation Damage Score | 0.0899 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Non Essential (E-score: 0.000) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Autosomal Recessive | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
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Penetrance | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | All Mutations and Alleles(154) : Chemically induced (other)(2) Gene trapped(147) Radiation induced(1) Spontaneous(1) Targeted(3) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
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Mode of Inheritance | Autosomal Recessive | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | Sperm | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Repository | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2021-11-30 7:40 AM by Diantha La Vine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2014-10-13 3:25 PM by Jeff SoRelle | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2018-04-05 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The bund phenotype was identified among N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)-mutagenized G3 mice of the pedigree R0882 by gene-based superpedigree analysis in which some mice showed hyperglycemia 30 minutes after glucose challenge (Figure 1). |
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Nature of Mutation |
Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire identified 49 mutations. The hyperglycemia phenotype was linked by continuous variable mapping to a mutation in Apbb2: an A to T transversion at base pair 66,400,255 (v38) on chromosome 5, or base pair 218,563 in the GenBank genomic region NC_000071 encoding Apbb2. Linkage was found by gene-based superipedigree analysis of Apbb2 mutations in three pedigrees (R0882, R4780, and R4299) with a recessive model of inheritance, wherein five variant homozygotes departed phenotypically from 13 homozygous reference mice and 17 heterozygous mice with a P value of 4.701 x 10-5 (Figure 2). The mutation corresponds to residue 1,433 in the mRNA sequence NM_001201415 within exon 6 of 16 total exons.
The mutated nucleotide is indicated in red. The mutation results in a threonine (T) to serine (S) substitution at position 288 (T288S) in the APBB2 protein, and is strongly predicted by PolyPhen-2 to be damaging (score = 0.977). The mutation in Apbb2 was confirmed to be causative of the hyperglycemia phenotype by CRISPR-mediated knockout of Apbb2 (Figure 3; P = 3.865 x 10-4). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustration of Mutations in Gene & Protein |
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Protein Prediction | APBB2 (alternatively, FE65L1) is a member of the FE65 family of adaptor proteins, which also includes FE65 (alternatively, APBB1) and APBB3 (alternatively, FE65L2). Each FE65 protein has several conserved domains, including a WW (tryptophan, tryptophan) domain and two phosphotyrosine binding (PTB)/PID domains. The members of the FE65 protein family are different at their respective N-termini. APBB2 has a 290-amino acid N-terminus preceding the WW domain, while the N-terminus of APBB1 and APBB3 are 253- and 29-amino acids in length, respectively. APBB2 also has a putative conserved 56-amino acid TR2L sequence (1). The TR2L sequence is an apoptosis inhibitory domain that blocks TNF (see the record for Panr1) cytotoxicity (2). The mutation results in a threonine (T) to serine (S) substitution at position 288 (T288S) in the APBB2 protein; amino acid 288 is within an undefined region of APBB2 immediately preceding the WW domain. For more information about Apbb2, please see the record for Dionysis. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | APBB2 is one of four phosphotyrosines-binding proteins (i.e., APBA1, APBA2 (please see the record for guadalupe), APBB1/Fe65, and APBB2) that bind APP to promote APP processing (3-7). APBB2 is also putative regulator of low density lipoprotein (LDL) receptor-related protein 1 (LRP1) by promoting the association of LRP1 with APP (8;9), and overexpression of APBB2 promotes LRP1 degradation (9;10). Apbb2-deficient mice exhibited prenatal lethality (MGI:5574593) and cortical cataracts (11). Heterozygous Apbb2 mice exhibited reduced circulating insulin levels (MGI:5574593). The grip strength in Apbb2-deficient mice was slightly reduced, but was not significantly different than wild-type mice (12). Apbb2-deficient mice also showed spatial learning defects and neuromuscular abnormalities (12). FE65 and APBB2 putatively have overlapping functions at central and peripheral synapses (12). Fe65 and Apbb2 double knockout mice exhibited neurodevelopmental defects, lens degeneration, limb clasping, defects in peripheral motor function, reduced anxiety, and reduced grip strength (10-13). Mutations in APBB2 are putatively linked cases of late-onset Alzheimer’s disease due to aberrant increased production of Aβ (14). Furthermore, an APBB2 polymorphism (hCV1558625-rs13133980 AG haplotype) is associated with severe cognitive impairment in centenarians (15). APBB2 is required for proper β-cell function through its regulation of LRP1 (16). Apbb2-deficient mice showed glucose intolerance with high circulating glucose levels and a lower glucose infusion rate (16). Islets from the Apbb2-deficient mice exhibited reduced insulin secretion upon high glucose stimulation (16).Loss of APBB2 expression was proposed to disrupt the function of LRP1 in cholesterol metabolism as well as the assembly of the LRP1-APP-APBB2 signaling complex. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer bund_pcr_F: ACTAAGTGACCCTTTCCTAGAGCCG bund_pcr_R: CCTAAAAGTGTGCAGTGCAGAGTCC Sequencing Primer bund_seq_F: TCCTAGAGCCGTGGAGATCTG bund_seq_R: CAGACATTTCTGGGTGTCGGGTT |
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Genotyping | PCR program 1) 94°C 2:00 The following sequence of 651 nucleotides is amplified (chromosome 5, - strand): 1 cctaaaagtg tgcagtgcag agtcctggag tcctcaaaaa gacactgctc ctctgtgggt Primer binding sites are underlined and the sequencing primers are highlighted; the mutated nucleotide is shown in red. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Science Writers | Anne Murray | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Diantha La Vine, Katherine Timer | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Zhe Chen, Jeff SoRelle, William McAlpine, and Bruce Beutler |