Allele | curlyfry | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Mutation Type | critical splice acceptor site | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 160,786,969 bp (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | A ⇒ G (forward strand) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Rc3h1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | RING CCCH (C3H) domains 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | roquin, 5730557L09Rik | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 160,733,988-160,802,548 bp (+) (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype |
FUNCTION: [Summary is not available for the mouse gene. This summary is for the human ortholog.] This gene encodes a protein containing RING-type and C3H1-type zinc finger motifs. The encoded protein recognizes and binds to a constitutive decay element (CDE) in the 3' UTR of mRNAs, leading to mRNA deadenylation and degradation. Alternative splicing results in multiple transcript variants. [provided by RefSeq, Jul 2014] PHENOTYPE: A single recessive mutation on this gene resulted in severe autoimmune disease with phenotype resembling human systemic lupus erythematosus. [provided by MGI curators] |
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Accession Number | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000037178 †] [ENSMUSP00000124871 †] † probably from a misspliced transcript | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | Q4VGL6 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000037178 Gene: ENSMUSG00000040423
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Predicted Effect | probably null | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000037178 Gene: ENSMUSG00000040423
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Predicted Effect | probably null | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000124871 Gene: ENSMUSG00000040423
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Predicted Effect | probably null | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000124871 Gene: ENSMUSG00000040423
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Predicted Effect | probably null | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Meta Mutation Damage Score | 0.9499 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Possibly nonessential (E-score: 0.298) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Autosomal Recessive | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
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Penetrance | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | All Mutations and Alleles(12) : Chemically induced (ENU)(3) Gene trapped(2) Radiation induced(1) Targeted(6) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
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Mode of Inheritance | Autosomal Recessive | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | Live Mice | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Repository | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2019-09-04 9:44 PM by Anne Murray | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2015-10-13 2:36 PM by Danielle White | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2016-01-20 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The curlyfry phenotype was identified among G3 mice of the pedigree R3977, some of which showed curly tails (Figure 1) and reduced body weights compared to their wild type littermates (Figure 2). |
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Nature of Mutation |
Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire identified 52 mutations. The tail and body weight phenotype were linked to two genes on chromosome 1: Tnr and Rc3h1. The mutation in Rc3h1 is presumed to be causative because the curly tail and body weight phenotype mimics other known alleles of Rc3h1 [see MGI for a list of Rc3h1 alleles and (1)]. The mutation in Rc3h1 is an A to G transition at base pair 160,959,399 (v38) on chromosome 1, or base pair 52,989 in the GenBank genomic region NC_000067 encoding the Rc3h1 gene. The strongest association was found with a recessive model of linkage to the body weight phenotype, wherein seven variant homozygotes departed phenotypically from 21 homozygous reference mice and 25 heterozygous mice with a P value of 4.935 x 10-10 (Figure 3). A substantial semidominant effect was observed in the body weight assay, but the mutation is preponderantly recessive. The mutation is located within the acceptor splice site of intron 13, two nucleotides from exon 14. The effect of the mutation at the mRNA and protein level is unknown. One possibility, is that a cryptic site in intron 13 may be used, resulting in a 28-base pair insertion of intron 13. The insertion would cause a frame-shift (affecting the protein after amino acid 788) and subsequent premature termination after the inclusion of 12 aberrant amino acids.
Genomic numbering corresponds to NC_000067. The acceptor splice site of intron 13, which is destroyed by the mutation, is indicated in blue; the mutated nucleotide is indicated in red.
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Illustration of Mutations in Gene & Protein |
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Protein Prediction |
Rc3h1 encodes the highly conserved 1,130-amino acid intracellular Roquin-1 protein. The protein contains several domains (Figure 4), including an N-terminal RING-1 zinc finger at residues 14-53, a highly conserved novel protein domain (ROQ domain) at amino acids 131-360, a CCCH-type zinc finger domain at residues 419-438, a proline-rich region at amino acids 533-786, and a coiled-coil domain at amino acids 954-981 (1). The curlyfry mutation affects the acceptor splice site of intron 13 and is predicted to lead to inclusion of 12 aberrant amino acids followed by a premature stop codon after amino acid 800. Amino acid 800 is C-terminal to the proline-rich region. For more information about Rc3h1, please see the record for sanroque. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | Roquin-1 has a RING finger zinc domain typical of the E3 ubiquitin ligase family. RING finger proteins covalently attach ubiquitin to a lysine on target proteins via an isopeptide bond (2). It is possible that Roquin-1 may function as an E3 ubiquitin ligase, but its targets remain unknown. Roquin-1 is critical for negatively regulating ICOS expression and appears to do so post-transcriptionally by mediating Icos mRNA degradation (3). B cells interact with TFH through the pairing of T cell and B cell surface ligands and receptors such as CD40 with its ligand, CD28 with B7 ligands, and ICOS with ICOS ligand (ICOSL). This interaction results in the secretion by TFH cells of cytokines particularly IL-10 and IL-21, which are known to promote B cell survival, proliferation, and antibody production (4;5). IL-21 is also critical for the formation of TFH cells after immunization (3;6). Rc3h1-deficient (Rc3h1-/-) mice exhibit perinatal lethality as well as a curly tail and malformations of the caudal spinal column, indicative of delayed or abnormal neural tube closure (7). The perinatal lethality was proposed to be due to impaired lung function (7). Rc3h1-/- mice exhibit reduced postnatal body weights from 14 to 55 weeks of age (8). The curlyfry mice exhibit curly tails and reduced body weights similar to Rc3h1-/- mice, indicating loss of Roquin-1 function. Other immune-related phenotypes observed in the sanroque mice (1) (e.g., the production of antinuclear autoantibodies, focal proliferative glomerulonephritis, necrotizing hepatitis, anemia, autoimmune thrombocytopenia, lymphadenopathy, and splenomegaly) have not been examined in the curlyfry mice. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer curlyfry_pcr_F: TTGCTGAAGGAAGTTGAAACTC curlyfry_pcr_R: CAAAAGCAAAGCTCAATTAGTTGTCCC Sequencing Primer curlyfry_seq_F: AGCTGCCATTAACAAATATGAAAGC curlyfry_seq_R: GTCCTGGAACTCACTTGTAGACCAG |
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Genotyping | PCR program 1) 94°C 2:00 The following sequence of 717 nucleotides is amplified (chromosome 1, + strand): 1 ttgctgaagg aagttgaaac tcaatcaatc aatatctctc tctctctctc tctctctctc Primer binding sites are underlined and the sequencing primers are highlighted; the mutated nucleotide is shown in red. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Science Writers | Anne Murray | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Peter Jurek | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Danielle White, Lauren Prince, Jamie Russell, Emre Turer, and Bruce Beutler |