Allele | dim_sum2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Mutation Type | nonsense | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 163,893,230 bp (GRCm39) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | A ⇒ T (forward strand) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Sell | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | selectin, lymphocyte | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | CD62L, Ly-22, Lyam1, LECAM-1, Lyam-1, Ly-m22, Lnhr, L-selectin | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 163,889,556-163,908,354 bp (+) (GRCm39) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype |
FUNCTION: [Summary is not available for the mouse gene. This summary is for the human ortholog.] This gene encodes a cell surface adhesion molecule that belongs to a family of adhesion/homing receptors. The encoded protein contains a C-type lectin-like domain, a calcium-binding epidermal growth factor-like domain, and two short complement-like repeats. The gene product is required for binding and subsequent rolling of leucocytes on endothelial cells, facilitating their migration into secondary lymphoid organs and inflammation sites. Single-nucleotide polymorphisms in this gene have been associated with various diseases including immunoglobulin A nephropathy. Alternatively spliced transcript variants have been found for this gene. [provided by RefSeq, Oct 2009] PHENOTYPE: Homozygotes for targeted null mutations exhibit lack of lymphocyte binding to high endothelial venules of peripheral lymph nodes and defects in leukocyte rolling and neutrophil migration into the peritoneum following an inflammatory stimulus. Tumor cellsurvival is also reduced. [provided by MGI curators] |
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Accession Number | NCBI RefSeq: NM_011346, NM_001164059; MGI:98279 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Limits of the Critical Region | 164062076 - 164080785 bp | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | Lysine changed to Stop codon | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000027871] [ENSMUSP00000095099] [ENSMUSP00000142237] [ENSMUSP00000141365] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | P18337 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000027871 Gene: ENSMUSG00000026581 AA Change: K149*
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Predicted Effect | probably null | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000095099 Gene: ENSMUSG00000026581 AA Change: K149*
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Predicted Effect | probably null | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000142237 Gene: ENSMUSG00000026581 AA Change: K149*
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Predicted Effect | probably null | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000141365 Gene: ENSMUSG00000026581
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Predicted Effect | probably benign | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Meta Mutation Damage Score | 0.9755 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Non Essential (E-score: 0.000) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Autosomal Recessive | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
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Penetrance | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | All mutations/alleles(19) : Chemically induced (ENU)(1) Gene trapped(1) Targeted(17) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
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Mode of Inheritance | Autosomal Recessive | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Repository | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2016-05-17 10:11 AM by Anne Murray | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2016-01-07 11:10 PM by Jin Huk Choi | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2016-04-27 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The dim_sum2 phenotype was identified among G3 mice of the pedigree R3848, some of which showed diminished T-dependent antibody responses to ovalbumin administered with aluminum hydroxide (OVA/Alum) (Figure 1) as well as diminished frequencies of naïve CD4 T cells in CD4 T cells (Figure 2) and naïve CD8 T cells in CD8 T cells (Figure 3). |
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Nature of Mutation |
Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire identified 68 mutations. All of the above phenotypes were linked by continuous variable mapping to a mutation in Sell: an A to T transversion at base pair 164,065,661 (v38) on chromosome 1, or base pair 3,849 in the GenBank genomic region NC_000067 encoding the Sell gene. The strongest linkage was found with a recessive model of inheritance to the reduced naïve CD8 T cell frequency in peripheral blood CD8 T cells, wherein four variant homozygotes departed phenotypically from nine homozygous reference mice and 17 heterozygous mice with a P value of 1.112 x 10-22. The mutation corresponds to residue 558 in the mRNA sequence NM_011346 within exon 3 of 9 total exons and residue 558 in the mRNA sequence within exon 3 of 8 total exons.
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Illustration of Mutations in Gene & Protein |
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Protein Prediction |
Sell encodes L-selectin (alternatively, CD62L), a lymphocyte-specific member of the selectin family that also includes endothelium-specific E-selectin (CD62E) and platelet-specific P-selectin (CD62P). L-selectin shares similar domains to the other selectins including an extracellular C-type (or calcium-dependent) lectin domain (amino acids 29-156, SMART), an epidermal growth factor (EGF)-like domain (amino acids 159-192), two short consensus repeats (SCRs) (amino acids 197-254 and 259-316), a transmembrane domain (amino acids 333-355), and a cytoplasmic tail (amino acids 356-372) (Figure 5) (2-4). In addition, L-selectin has a signal peptide at amino acids 1-28; SMART) (2;3;5;6). Alternative splicing of Sell generates two L-selectin isoforms, L-selectin-v1 and L-selectin-v2 (7). The L-selectin-v1 transcript includes a new exon (exon v1) between exon 7 and 8 of Sell. The L-selectin-v2 transcript has an additional 51-bp sequence (exon v2) immediately following the 49-bp L-selectin-v1 insert. L-selectin-v1 and L-selectin-v2 differ from canonical L-selectin at the cytoplasmic tail: L-selectin-v1 has a distinct 24-amino acid sequence (amino acids 362-385) and the eight C-terminal residues of L-selectin-v1 (residues 378–385) are replaced with a distinct 10-amino acid sequence in L-selectin-v2 (residues 378–387) (7). The dim_sum2 mutation results in substitution of Lys149 for a premature stop codon. Lys149 is within the C-type lectin domain. The expression and localization of the mutant protein has not been examined. Please see the record dim_sum for more information about Sell. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | L-selectin is a homing receptor that functions in the initial leukocyte tethering to the HEVs and leukocyte rolling on vascular endothelium (8;9). Upon ligand binding, L-selectin clusters and subsequently promotes β1- and β2-integrin activation (10;11) and the mobilization of chemokine receptors (e.g., CXCR4) to the cell surface (12). L-selectin is essential for directing naïve L-selectinhigh lymphocytes to sites of acute and chronic inflammation where naïve T cells can become antigen activated (13-18). Sell-/- mice have impaired T cell responses due to the inability of T cells to migrate into the peripheral lymph nodes (8;9;19-23). Sell-/- mice exhibited increased humoral immune responses to the T-independent antigen DNP-Ficoll after intraperitoneal (i.p.) injection (24). The antigen-specific IgM response was higher in the Sell-/- mice compared to wild-type mice (24). In addition, the IgG1, IgG3, and IgA responses were also higher in the Sell-/- mice than those in the wild-type mice. After subcutaneous (s.c.) injection, the Sell-/- mice exhibited increased IgM and IgG antibody responses to DNP-Ficoll compared to that in wild-type mice (24). The differences between the Sell-/- and wild-type mice was less significant after s.c. injection when compared to that after i.p. injection. The Sell-/- mice exhibited a lower IgG2b response to DNP-Ficoll than wild-type mice. The T cell proliferative response in draining lymph node cells was reduced five days in the Sell-/- mice after i.p. immunization with Keyhole limpet hemocyanin (KLH), a T-dependent antigen. The amount of anti-KLH IgM, total Ig, IgM, IgG1, IgG2a, and IgE levels were comparable between the Sell-/- and wild-type mice. Seven days post- s.c. injection of DNP-KLH, the IgM response was reduced in the Sell-/- mice. Taken together, the Sell-/- mice are able to mount humoral immune responses, but they are delayed. The reduced frequency of peripheral blood naïve CD4 T cells mimics that observed in the dim_sum mouse model. Taken together, the phenotype of the dim_sum2 mice indicates that the mutation leads to aberrant L-selectin function. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer dim_sum2_pcr_F: TTAGTCGCCATACAAAACAAGAGAG dim_sum2_pcr_R: TTGTGTACCTGCAGATTGCC Sequencing Primer dim_sum2_seq_F: AAGCCCTTATTACTACTGGATAGG dim_sum2_seq_R: CCCAGAGGTGCTATGCTTAAG |
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Genotyping | Genotyping is performed by amplifying the region containing the mutation using PCR, followed by sequencing of the amplified region to detect the single nucleotide transversion. PCR Primers R38480005_PCR_F: 5’- TTAGTCGCCATACAAAACAAGAGAG-3’ R38480005_PCR_R: 5’- TTGTGTACCTGCAGATTGCC-3’ Sequencing Primers R38480005_SEQ_F: 5’- AAGCCCTTATTACTACTGGATAGG-3’ R38480005_SEQ_R: 5’- CCCAGAGGTGCTATGCTTAAG-3’ PCR program 1) 94°C 2:00 2) 94°C 0:30 3) 55°C 0:30 4) 72°C 1:00 5) repeat steps (2-4) 40X 6) 72°C 10:00 7) 4°C hold The following sequence of 431 nucleotides is amplified (NCBI RefSeq: NC_000067, chromosome 1:164065406-164065836): ttagtcgcca tacaaaacaa gagagaaatt gagtatttag agaatacatt gcccaaaagc ccttattact actggatagg aatcaggaaa attgggaaaa tgtggacatg ggtgggaacc aacaaaactc tcactaaaga agcagagaac tggggtgctg gggagcccaa caacaagaag tccaaggagg actgtgtgga gatctatatc aagagggaac gagactctgg gaaatggaac gatgacgcct gtcacaaacg aaaggcagct ctctgctaca caggtaggca gtgtctaggc tcctacgctg atgtgggacc accatagtta gagtaataag actcattacc cagaaactgc tattctgggt tctaaaacaa tcctaactaa gccttaagca tagcacctct gggcaatctg caggtacaca a Primer binding sites are underlined and the sequencing primer is highlighted; the mutated nucleotide is shown in red text (Chr. + strand, A>T). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Science Writers | Anne Murray | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Peter Jurek | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Jin Huk Choi, James Butler, Ming Zeng, and Bruce Beutler |