Allele | grand_tetons | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Mutation Type | missense | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 149,737,156 bp (GRCm39) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | A ⇒ G (forward strand) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Pik3cd | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit delta | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | 2610208K16Rik, 2410099E07Rik, p110delta | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 149,733,625-149,787,023 bp (-) (GRCm39) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype |
FUNCTION: [Summary is not available for the mouse gene. This summary is for the human ortholog.] Phosphoinositide 3-kinases (PI3Ks) phosphorylate inositol lipids and are involved in the immune response. The protein encoded by this gene is a class I PI3K found primarily in leukocytes. Like other class I PI3Ks (p110-alpha p110-beta, and p110-gamma), the encoded protein binds p85 adapter proteins and GTP-bound RAS. However, unlike the other class I PI3Ks, this protein phosphorylates itself, not p85 protein.[provided by RefSeq, Jul 2010] PHENOTYPE: Homozygotes for targeted null mutations exhibit impaired B and T cell antigen receptor signaling, reduced or ablated immune responses and decreased immunoglobulin levels. Mutants also develop inflammatory bowel disease. [provided by MGI curators] |
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Accession Number | NCBI RefSeq: NM_001164052, NM_001029837, NM_001164049, NM_008840, NM_00164050, NM_001164051; MGI:1098211 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | Leucine changed to Proline | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000036434] [ENSMUSP00000101313] [ENSMUSP00000101314] [ENSMUSP00000101315] [ENSMUSP00000136045] [ENSMUSP00000112863] [ENSMUSP00000113844] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | O35904 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000036434 Gene: ENSMUSG00000039936 AA Change: L878P
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000101313 Gene: ENSMUSG00000039936 AA Change: L877P
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000101314 Gene: ENSMUSG00000039936 AA Change: L876P
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000101315 Gene: ENSMUSG00000039936 AA Change: L880P
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000136045 Gene: ENSMUSG00000039936 AA Change: L880P
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000112863 Gene: ENSMUSG00000039936 AA Change: L879P
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000113844 Gene: ENSMUSG00000039936 AA Change: L873P
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 0.999 (Sensitivity: 0.14; Specificity: 0.99) |
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Meta Mutation Damage Score | 0.9682 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Probably essential (E-score: 0.961) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Autosomal Recessive | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
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Penetrance | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | All Mutations and Alleles(19) : Chemically induced (ENU)(1) Gene trapped(9) Targeted(9) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
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Mode of Inheritance | Autosomal Recessive | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Repository | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2019-09-04 9:42 PM by Anne Murray | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2016-06-20 9:31 AM | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2016-09-20 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The grand_tetons phenotype was identified among G3 mice of the pedigree R2089, some of which showed a reduction in the frequency of B1 cells (Figure 1) and a decrease in the frequency of B1a cells in B1 cells (Figure 2) in the peripheral blood. Some mice also showed an increase in dsDNA induced type I IFN production in macrophages (Figure 3), an increase in the ratio of OVA-specific IgE over the total IgE (Figure 4) due to an increase in OVA-specific IgE (Figure 5), and an increased proliferation of mouse cytomegalovirus (MCMV) in macrophages (Figure 6). The T-dependent antibody response to ovalbumin administered with aluminum hydroxide was diminished (Figure 7). In addition, the T-independent antibody response to 4-hydroxy-3-nitrophenylacetyl-Ficoll (NP-Ficoll) was reduced (Figure 8). |
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Nature of Mutation |
Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire identified 58 mutations. Continuous variable mapping of the above anomalies showed comparable linkage to two mutations on chromosome 4: Pik3cd and Nfx1. The mutation in Pik3cd was deemed causative as the grand_tetons immune phenotypes mimicked that of other Pik3cd alleles (see MGI for a list of Pik3cd alleles as well as the record for stinger). The mutation in Pik3cd is a T to C transition at base pair 149,652,699 (v38) on chromosome 4, or base pair 49,868 in the GenBank genomic region NC_000070 encoding Pik3cd. The strongest association was found with a recessive model of linkage to the normalized amount of OVA-specific IgE, wherein one variant homozygote departed phenotypically from four homozygous reference mice and nine heterozygous mice with a P value of 1.401 x 10-11 (Figure 9). A dominant effect was observed in the B1 cell assay. The mutation corresponds to residue 2,917 in the mRNA sequence NM_001029837 within exon 20 of 23 total exons.
Genomic numbering corresponds to NC_000070. The mutated nucleotide is indicated in red. The mutation results in a leucine (L) to proline (P) substitution at position 880 (L880P) in all of the p110δ isoforms, and is strongly predicted by PolyPhen-2 to be damaging (score = 1.000) (1). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustration of Mutations in Gene & Protein |
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Protein Prediction |
Pik3cd encodes p110δ, one of four (with p110α, p110β, and p110γ) catalytic phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) class IA subunits (Figure 10 & 11). All of the p110 PI3K catalytic subunits contain an adaptor-binding domain (ABD; amino acids 1-104), a Ras-binding domain (RBD; amino acids 189-278), a C2 domain (amino acids 324-474), a helical domain (amino acids 500-674), and a kinase domain (split into N- and C-lobes; amino acids 675-829 and 830-1044, respectively) (2;3). p110δ has a basic-region, leucine-zipper (bZIP)-like domain (amino acids 400-439) that overlaps with the C2 domain and a Pro-rich region (amino acids 292-311) between the RBD and the C2 domains; the C2 and bZIP-like domains as well as the Pro-rich region are proposed to mediate protein-protein interactions with proteins that contain SH3 domains (4). The grand_tetons mutation results in a leucine (L) to proline (P) substitution at position 880 (L880P) in all of the p110δ isoforms. Residue 880 is within the C-lobe of the kinase domain. Please see the record stinger for more information about Pik3cd. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | PI3Ks are highly conserved lipid signaling kinases. After cell stimulation by growth factors, hormones, cytokines, or antigens, the PI3Ks are recruited to the inner face of the plasma membrane where they phosphorylate phosphatidylinositol (PtdIns), PtdIns 4-phosphate, and/or PtdIns-4,5-bisphosphate (PtdIns(4,5)P2; PIP2) at the D3 position of the inositol ring, generating their respective D3’ phosphorylated derivatives [e.g., PIP2 phosphorylation generates the second messenger phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate (PtdIns(3,4,5)P3; PIP3); (4;5); reviewed in (6;7)]. To form a functional class I PI3K, a p110 catalytic subunit forms a heterodimer with a p85 regulatory subunit [(3;5;8); reviewed in (6)]. PI3Kδ has several immune functions, several of which are directly related to the phenotypes observed in the grand_tetons mice. Active p110δ is required for naïve CD4+ T cell proliferation and efficient IFNγ production in response to antigen (9-11). PI3Kδ is essential for the differentiation and expansion of T helper 1 (TH1) and TH2 cells (11) as well as for the development, differentiation, and function of CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T (Treg)-cells (12). PI3Kδ is required for IFNγ, TNFα, and GM-CSF secretion by natural killer (NK) cells as well as for NK cell development, differentiation, and cytotoxicity (13;14). PI3Kδ is required for T cell-dependent and T cell-independent antibody production after antigen stimulation, IgM-specific antibody-induced B cell proliferation, B cell receptor (BCR)-induced DNA synthesis and proliferation, and B cell survival after LPS treatment (10;15-18). PI3Kδ regulates the IgE isotype switch from IgG1 through transcriptional regulation at the epsilon locus and regulation of activation-induced cytidine deaminase expression (19). In addition, CD5+ B1 cells were not detected among the peritoneal lymphocytes in the Pik3cd-/- mice (16). The levels B1 and B2 B cells in the peritoneal cavity and CD21hi CD23lo MZ B cells of the spleen were reduced (16). Two Pik3cd-/- mouse models (Pik3cdtm1Jni, MGI:2446574; Pik3cdtm1Tnr; MGI:2388047) exhibited reduced levels of serum IgM and IgG1 levels compared to wild-type mice (16;17). The Pik3cdtm1Jni mice exhibited reduced TNP-specific IgM and IgG1 T-independent humoral responses compared to wild-type mice after injection with TNP-LPS; the levels of TNP-specific IgG2a, IgG2b, and IgG3 were comparable to those in wild-type mice (17). After immunization with TNP-Ficoll, the TNP-specific levels of IgM, IgG1, IgG2b, IgG3, and IgG2a were reduced in the Pik3cd-/- mice compared to wild-type mice (17). The Pik3cdtm1Tnr mice exhibited reduced T cell-independent IgM and IgG3 responses to DNP-Ficoll compared to wild-type mice (16). The Pik3cdtm1Jni mice did not exhibit a T-dependent response to TNP-KLH (17). The Pik3cdtm1Tnr mice produced significantly less T cell-dependent DNP-specific IgM, IgG1 IgG2a, IgG2b, and IgG3 antibodies seven days after DNP-KLH injection (16). NP-KLH immunization of mice with T cell-specific deletion of Pik3cd (T p110δfl/fl) resulted in reduced numbers of CD95+B220+ germinal center (GC) B cells and reduced ratio of GCs per B cell follicle compared to p110δfl/fl (CD4cre-) controls; NP-specific IgG1 in the T p110δfl/fl mice were only slightly decreased, but the high-affinity NP-specific IgG1 response was impaired (20). In a B cell-specific Pik3cd knockout (B p110δfl/fl) mouse, IgM and high affinity NP-specific IgG1 titers were similar between B p110δfl/fl and p110δfl/fl mice after NP-CGG immunization, but antigen-specific IgE levels were increased 30-fold after immunization (20). Similar to the Pik3cd mutant mouse models described above, the grand_tetons mice are unable to mount either a T-dependent or a T cell-independent B cell response. Similarity between grand_tetons and Pik3cd-deficient phenotypes is consistent with a strongly hypomorphic or null effect of the Leu880Pro mutation in grand_tetons. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer grand_tetons_pcr_F: TTCCATGCCCCTTGAGAGAC grand_tetons_pcr_R: TTTTAGGCCTAAGCTCTGGGAC Sequencing Primer grand_tetons_seq_F: AGGGCTCACAGCGTTCTC grand_tetons_seq_R: GGCCTAAGCTCTGGGACTATATAC |
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Genotyping | PCR program 1) 94°C 2:00 The following sequence of 415 nucleotides is amplified (chromosome 4, - strand): 1 ttttaggcct aagctctggg actatatact ttacattctg ttgagtaaag cacgccaaaa Primer binding sites are underlined and the sequencing primers are highlighted; the mutated nucleotide is shown in red. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Science Writers | Anne Murray | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Peter Jurek, Katherine Timer | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Ming Zeng, Xue Zhong, Tao Yue, Jin Huk Choi, James Butler, and Bruce Beutler |