Allele | Dani_alves | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Mutation Type | missense | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 9 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 119,166,889 bp (GRCm39) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | C ⇒ A (forward strand) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Myd88 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | myeloid differentiation primary response gene 88 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 119,165,000-119,169,084 bp (-) (GRCm39) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype |
FUNCTION: [Summary is not available for the mouse gene. This summary is for the human ortholog.] This gene encodes a cytosolic adapter protein that plays a central role in the innate and adaptive immune response. This protein functions as an essential signal transducer in the interleukin-1 and Toll-like receptor signaling pathways. These pathways regulate that activation of numerous proinflammatory genes. The encoded protein consists of an N-terminal death domain and a C-terminal Toll-interleukin1 receptor domain. Patients with defects in this gene have an increased susceptibility to pyogenic bacterial infections. Alternate splicing results in multiple transcript variants. [provided by RefSeq, Feb 2010] PHENOTYPE: Mice homozygous for a knock-out allele exhibit abnormal immune system morphology and physiology. [provided by MGI curators] |
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Accession Number | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | Valine changed to Phenylalanine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000035092] [ENSMUSP00000115746] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | P22366 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000035092 Gene: ENSMUSG00000032508 AA Change: V223F
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Predicted Effect | possibly damaging
PolyPhen 2 Score 0.693 (Sensitivity: 0.86; Specificity: 0.92) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000115746 Gene: ENSMUSG00000032508
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Predicted Effect | probably benign | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Meta Mutation Damage Score | 0.6383 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Non Essential (E-score: 0.000) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Autosomal Semidominant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
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Penetrance | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | All Mutations and Alleles(24) : Chemically induced (ENU)(5) Gene trapped(4) Targeted(12) Transgenic(3) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
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Mode of Inheritance | Autosomal Semidominant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Repository | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2019-09-04 9:41 PM by Katherine Timer | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2017-02-03 9:00 AM | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2017-04-13 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The Dani_alves phenotype was identified among N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)-mutagenized G3 mice of the pedigree R5091, some of which showed reduced TNFα secretion in response to the TLR9 ligand CpG oligodeoxynucleotides (CpG ODN) primed with IFNγ (Figure 1) and the TLR7 ligand R848 (Figure 2). |
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Nature of Mutation |
Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire identified 64 mutations. Both of the above phenotypes were linked by continuous variable mapping to a mutation in Myd88: a G to T transversion at base pair 119,337,823 (v38) on chromosome 9, or base pair 2,218 in the GenBank genomic region NC_000075 encoding Myd88. The strongest association was found with an additive model of inheritance to the TLR9 defect, wherein four variant homozygotes and 11 heterozygous mice departed phenotypically from three homozygous reference mice with a P value of 5.252 x 10-5 (Figure 3). The mutation corresponds to residue 748 in the mRNA sequence NM_010851 within exon 4 of 6 total exons.
The mutated nucleotide is indicated in red. The mutation results in a valine (V) to phenylalanine (F) substitution at position 223 (V223F) in the MYD88 protein, and is strongly predicted by PolyPhen-2 to be damaging (score = 0.693). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustration of Mutations in Gene & Protein |
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Protein Prediction |
MyD88 is a 296 amino acid protein adapter that relays signals from the IL-1 and IL-18 receptors and from most TLRs. It is a modular protein containing an N-terminal death domain encoded by the first exon (aa 1-109), which shares similarity with regions of the p55 tumor necrosis factor receptor type I and Fas antigen receptor (Figure 4). The death domain of MyD88 is required for binding to IL-1 receptor associated kinase (IRAK) family proteins (1). Following the MyD88 death domain is an “intermediate domain” encoded by exon 2. The C-terminal portion of MyD88 (exons 3-5) contains a Toll/IL-1 receptor (TIR) domain (1;2), a conserved region of approximately 200 amino acids which mediates homo- and heterotypic protein interactions during signal transduction. The Dani_alves mutation results in a valine (V) to phenylalanine (F) substitution at position 223 (V223F) in the MYD88 protein. Amino acid 223 is within the TIR domain. Please see the record for pococurante for information about Myd88. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism |
The function of MyD88 in IL-1R and TLR signaling has been confirmed using MyD88-deficient mice. Myd88-/- mice display no response to IL-1, including T cell proliferation or cytokine induction, and fail to activate NF-κB (4). In TLR signaling, MyD88 is known to serve all the TLRs except for TLR3. Thus, TLR2/1, TLR2/6, TLR5, TLR7 and TLR9 signaling leading to activation of NF-κB is abolished in MyD88-deficient mice. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer Dani_alves_pcr_F: TACATAAGGAAGTACACAGGTCCG Dani_alves_pcr_R: CCATTGCCAGCGAGCTAATTG Sequencing Primer Dani_alves_seq_F: AGGTCCGTCCTCAGAGATCTGTAG Dani_alves_seq_R: TTGGTTAAACATCTAAGAGGGTAGG |
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Genotyping | PCR program 1) 94°C 2:00 The following sequence of 402 nucleotides is amplified (chromosome 9, - strand): 1 ccattgccag cgagctaatt gagaaaaggt tggttaaaca tctaagaggg taggtgggtg Primer binding sites are underlined and the sequencing primers are highlighted; the mutated nucleotide is shown in red. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Science Writers | Anne Murray | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Katherine Timer | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Cristhiaan Ochoa, Lei Sun, and Bruce Beutler |