Allele | sunrise2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Mutation Type | nonsense | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 7 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 19,543,559 bp (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | A ⇒ T (forward strand) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Bcl3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | B cell leukemia/lymphoma 3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | Bcl-3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 19,542,387-19,556,691 bp (-) (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype |
FUNCTION: [Summary is not available for the mouse gene. This summary is for the human ortholog.] This gene is a proto-oncogene candidate. It is identified by its translocation into the immunoglobulin alpha-locus in some cases of B-cell leukemia. The protein encoded by this gene contains seven ankyrin repeats, which are most closely related to those found in I kappa B proteins. This protein functions as a transcriptional co-activator that activates through its association with NF-kappa B homodimers. The expression of this gene can be induced by NF-kappa B, which forms a part of the autoregulatory loop that controls the nuclear residence of p50 NF-kappa B. [provided by RefSeq, Jul 2008] PHENOTYPE: Mice lacking functional copies of this gene exhibit defects of the immune system including disruption of the humoral immune response and abnormal spleen and Peyer's patch organogenesis. Mutant mice show increased susceptibility to pathogens. [provided by MGI curators] |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Accession Number | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | Tyrosine changed to Stop codon | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000113851] [ENSMUSP00000117754] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | Q9Z2F6 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000113851 Gene: ENSMUSG00000053175 AA Change: Y302*
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Predicted Effect | probably null | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000117754 Gene: ENSMUSG00000053175 AA Change: Y10*
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Predicted Effect | probably null | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000116129 Gene: ENSMUSG00000053175
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Predicted Effect | noncoding transcript | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Meta Mutation Damage Score | 0.9755 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Non Essential (E-score: 0.000) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Unknown | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Penetrance | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | All Mutations and Alleles(49) : Gene trapped(38) Targeted(11) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mode of Inheritance | Unknown | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Repository | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2019-09-04 9:37 PM by Diantha La Vine | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2018-03-09 8:27 AM by Anne Murray | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2018-04-04 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The sunrise2 phenotype was identified among N-nitroso-N-ethylurea (ENU)-mutagenized G3 mice of the pedigree R5587, some of which showed increased frequencies of B1 cells (Figure 1) as well as a reduced CD4 to CD8 T cell ratio (Figure 2) due to reduced frequencies of CD4+ T cells in CD3+ T cells (Figure 3) and increased frequencies of CD8+ T cells in CD3+ T cells (Figure 4), all in the peripheral blood. Expression of IgD (Figure 5) was reduced, and expression of IgM (Figure 1) was increased on peripheral blood B cells. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Nature of Mutation |
Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire identified 85 mutations. All of the above anomalies were linked by continuous variable mapping to a mutation in Bcl3: a T to A transversion at base pair 19,809,634 (v38) on chromosome 7, or base pair 13,134 in the GenBank genomic region NC_000073. The strongest association was found with a recessive model of inheritance to the normalized IgD expression on peripheral B cells, wherein 2 variant homozygotes departed phenotypically from 11 homozygous reference mice and 21 heterozygous mice with a P value of 1.084 x 10-8 (Figure 7). The mutation corresponds to residue 984 in the mRNA sequence NM_033601 within exon 7 of 9 total exons.
The mutated nucleotide is indicated in red. The mutation results in substitution of tyrosine 302 for a premature stop codon (Y302*) in the Bcl-3 protein. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustration of Mutations in Gene & Protein |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Protein Prediction |
Bcl-3 (B cell leukemia-3) is a member of the atypical subfamily of the IκB family. The atypical IκB molecules are not degraded following NF-κB pathway activation and are localized primarily in the nucleus where they interact with NF-κB dimers to regulate transcription. IκB family members share a common feature: multiple ankyrin repeats. Bcl-3 has seven ankyrin repeats, a proline-rich N-terminal domain and a serine/proline-rich C-terminal domain (1). The ankyrin repeats mediate the interaction with the NF-κB subunit, p50 (2;3). The sunrise2 mutation results in substitution of tyrosine 302 for a premature stop codon (Y302*); residue 302 is within an undefined region between the fifth and sixth ankyrin repeat domains. Please see the record sunrise for more information about Bcl3. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | The NF-κB family of transcription factors consists of the evolutionary conserved proteins p65/RelA, c-Rel, RelB, p50 and p52 (derived from the p100 precursor; see the record for 4;5); reviewed in (6;7)]. Bcl-3 regulates both classical and non-canonical NF-κB signaling by selectively interacting with p50 and p52 homodimers, but not inhibiting DNA binding (8-11). Bcl-3-mediated suppression of the classical NF-κB signaling pathway is context- and/or stimulus-dependent. In noncanonical NF-κB signaling, Bcl-3 putatively acts as an adaptor that recruits nuclear coactivator and corepressors complexes to the p50/p52 homodimers (12). Bcl-3 enhances p50 homodimer binding to target DNA in thymocytes (13). In bone marrow-derived macrophages, Bcl-3 stabilizes DNA-bound p50 homodimers by inhibiting p50 ubiquitination and degradation (14). During Toll-like receptor and TNF receptor signaling, Bcl-3-stabilized p50 homodimers can block NF-κB target sites in the DNA, subsequently preventing the binding of active dimers to the DNA and gene transcription (14). Please see the records xander and Finlay for additional details about NF-κB signaling.
Bcl3−/− mice are overtly normal and were born at the expected Mendelian frequency (15). The Bcl3−/− mice exhibited a reduced B to T cell ratio in the spleen, blood, and lymph nodes (15). The Bcl3−/− mice lacked germinal centers with the B cell follicular areas before and after challenge with influenza virus and with the parasite . However, after exposure to TNP–keyhole limpet hemocyanin (TNP-KLH) antigen absorbed in alum, the Bcl3−/− mice showed some PNA-stained cell clusters indicative of germinal center B cells, albeit at lower numbers then that in wild-type littermates. After infection with the T-dependent antigen, influenza, the Bcl3−/− mice exhibited a reduced IgG2a antibody response, and other antibody isotypes were not significantly generated. The microarchitecture of the B cell follicular zones in the Bcl3−/− mice were less well organized, although the T cell zones of the spleen were normal. In the marginal zone of the spleen, the number of marginal metallophilic macrophages and marginal zone macrophages were reduced in the Bcl3−/− mice compared to that in wild-type littermates. Expression of cell surface markers CD4, CD8, B220, IgM, Igκ, Igλ, TCRαβ, TCRγδ, IL-2Rα, HAS, CD43, BP1, Mac1, and Gr1 were comparable between Bcl3−/− and wild-type mice indicating that B and T cell subsets in the Bcl3−/− mice were normal (16). Similar to Bcl3−/− mice, the mice exhibited immune defects indicative of diminished Bcl-3sunrise2 function. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer sunrise2_pcr_F: TTGTTACCTTGCCGGCCTAAG sunrise2_pcr_R: TTTGACACAGCCCCATGTC Sequencing Primer sunrise2_seq_F: TTGCCGGCCTAAGCTCACTG sunrise2_seq_R: CCATGTCCAGAATCATTTCAGG |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Genotyping | PCR program 1) 94°C 2:00 The following sequence of 400 nucleotides is amplified (chromosome 7, - strand): 1 tttgacacag ccccatgtcc agaatcattt caggttctag ctgtcggaat gagccctagt Primer binding sites are underlined and the sequencing primers are highlighted; the mutated nucleotide is shown in red. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Science Writers | Anne Murray | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Diantha La Vine | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Jin Huk Choi, Xue Zhong, Evan Nair-Gill, and Bruce Beutler |