Allele | Lowe | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Mutation Type | missense | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 7 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 125,166,393 bp (GRCm39) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | T ⇒ C (forward strand) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Il4ra | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | interleukin 4 receptor, alpha | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | IL-4 receptor alpha chain, CD124, Il4r | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 125,151,443-125,178,646 bp (+) (GRCm39) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype |
FUNCTION: [Summary is not available for the mouse gene. This summary is for the human ortholog.] This gene encodes the alpha chain of the interleukin-4 receptor, a type I transmembrane protein that can bind interleukin 4 and interleukin 13 to regulate IgE production. The encoded protein also can bind interleukin 4 to promote differentiation of Th2 cells. A soluble form of the encoded protein can be produced by proteolysis of the membrane-bound protein, and this soluble form can inhibit IL4-mediated cell proliferation and IL5 upregulation by T-cells. Allelic variations in this gene have been associated with atopy, a condition that can manifest itself as allergic rhinitis, sinusitus, asthma, or eczema. Polymorphisms in this gene are also associated with resistance to human immunodeficiency virus type-1 infection. Alternate splicing results in multiple transcript variants. [provided by RefSeq, Apr 2012] PHENOTYPE: Nullizygous mice exhibit reduced T helper 2 cell response to N. brasiliensis infection. Homozygotes for a null allele also display severe susceptibility to S. mansoni infection, enhanced carcinogen-induced intestinal tumour initiation, and altered control of chronic Leishmania major infection. [provided by MGI curators] |
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Accession Number | NCBI RefSeq: NM_001008700; MGI:105367 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | Tryptophan changed to Arginine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000033004] [ENSMUSP00000145725] [ENSMUSP00000146185] [ENSMUSP00000145824] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | P16382 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000033004 Gene: ENSMUSG00000030748 AA Change: W46R
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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Predicted Effect | probably benign | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
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Meta Mutation Damage Score | 0.8771 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Probably nonessential (E-score: 0.072) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Unknown | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
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Penetrance | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
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Mode of Inheritance | Unknown | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Repository | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2019-09-04 9:37 PM by Diantha La Vine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2018-04-29 6:31 AM by Bruce Beutler | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2018-11-16 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The Lowe phenotype was identified among G3 mice of the pedigree R5996, some of which showed reduced total serum IgE levels (Figure 1). |
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Nature of Mutation |
Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire identified 71 mutations. The IgE phenotype was linked by continuous variable mapping to a mutation in Il4ra: a T to C transition at base pair 125,567,221 (v38) on chromosome 7, or base pair 14,940 in the GenBank genomic region NC_000073. Linkage was found with an additive model of inheritance, wherein six variant homozygotes and 26 heterozygous mice departed phenotypically from 25 homozygous reference mice with a P value of 1.9 x 10-5 (Figure 3). The mutation corresponds to residue 377 in the mRNA sequence NM_001008700 within exon 4 of 11 total exons.
The mutated nucleotide is indicated in red. The mutation results in a tryptophan to arginine substitution at position 46 (W46R) in the IL-4Rα protein, and is strongly predicted by Polyphen-2 to be damaging (score = 1.000). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustration of Mutations in Gene & Protein |
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Protein Prediction |
Il4ra encodes IL-4Rα, the alpha chain of the IL-4 receptor. IL-4Rα is a member of the type I cytokine receptor family. IL-4Rα is a single-pass transmembrane domain with an extracellular N-terminal tail and a cytoplasmic C-terminal tail (1). IL-4Rα has a fibronectin type-III (FNIII) domain as well as WSXWS, box 1, and ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif) motifs (Figure 3). The WSXWS motif is putatively necessary for proper protein folding and efficient intracellular transport as well as cell-surface receptor binding. The box 1 motif is required for JAK interaction and/or activation (see the Background section for more information about the relationship between JAK proteins and IL-4Rα). The phosphorylated ITIM motif can bind the SH2 domain of several phosphatases including SHP1 (see the record for spin) and SHP2, which negatively regulate IL-4R function (2). A soluble form of IL-4R (sIL-4R) is detected in biological fluids. The sIL-4R contains only the extracellular portion of the IL-4R, and is produced by alternative splicing of IL4R (the human homolog of Il4ra) and/or proteolysis of the receptor (3;4). sIL-4R blocks B cell binding of IL-4, B cell proliferation, and IgE and IgG1 secretion in vitro (5). In anti-IgD-treated mice, sIL-4R inhibits IgE production by up to 85 percent as well as reduces airway inflammation (6). While sIL-4R blocks the effects of IL-4, it does not block the effects of IL-13, which binds a receptor comprised of IL-4Rα and IL-13Rα1 chains. Therefore, it is not an optimal therapy for treatments of IgE-mediated inflammatory diseases (e.g., asthma) (7). The Lowe mutation results in a tryptophan to arginine substitution at position 46 (W46R) in the IL-4Rα protein; Trp46 is within an undefined region in the extracellular portion of the protein. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Expression/Localization | IL-4R is expressed in hematopoietic, endothelial, epithelial, muscle, fibroblast, hepatocyte, and brain tissues (8;9). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Background |
IL-4Rα is a component of both the type I (i.e., IL-4Rα and IL-4Rγ) and type II (i.e., IL-4Rα and IL-13Rα1) IL-4R receptor complexes (Figure 4) (10-12). The type I IL-4R recognizes IL-4 and signals to JAK1, JAK2, and JAK3 (see the record for mount_tai) and STAT3/6 (see the record for Stationary), while the type II IL-4R receptor complex recognizes IL-13 and IL-4 to signal to JAK1/JAK2/TYK2 and STAT1/3/6 (13). In canonical JAK-STAT signaling, the STAT proteins serve the dual functions of signal transduction and activation of transcription. The STAT proteins are transcription factors found latent in the cytoplasm until they are activated by extracellular signaling proteins such as cytokines, growth factors, and peptides. The JAK-STAT pathway, begins with the binding of one or more cytokines to their cognate cell-surface receptors. These receptors are associated with JAK tyrosine kinases, which are normally dephosphorylated and inactive. Receptor stimulation results in dimerization/oligomerization and subsequent apposition of JAK proteins, which are now capable of trans-phosphorylation as they are brought in close proximity. This activates JAKs to phosphorylate the receptor cytoplasmic domains, creating phosphotyrosine ligands for the SH2 domains of STAT proteins. Once recruited to the receptor, STAT proteins are also tyrosine phosphorylated by JAKs, a phosphorylation event which occurs on a single tyrosine residue that is found at around residue 700 of all STATs. Tyrosine phosphorylation of STATs may allow formation and/or conformational reorganization of the activated STAT dimer, involving reciprocal SH2 domain-phosphotyrosine interactions between STAT monomers. Phosphorylated, activated STATs enter the nucleus and accumulate there to promote transcription. Termination of STAT signaling requires ending both transcriptional activation and cytoplasmic STAT signaling. Several other signaling pathways are activated by IL-4Rα-associated receptors [reviewed in (14)]. (i) The PI3-kinase (PI3K) pathway can be activated through an interaction with IRS1 (see the record for runt)/IRS2 (see the record for Dum_dum) molecules at the phosphorylated IL-4Rα intracellular tail. The PI3K-IRS1/2 interaction results in IRS1/2 phosphorylation by IL-4R-associated kinases, the interaction of the PI3K p85 subunit with IRS1/2, the production of phosphoinositides, and the activation of downstream effectors AKT and PKC. AKT and PKC (see the record Rigged for information about PKCd) activation result in cell growth and survival. (ii) Phosphorylated IL-4Rα can also act as a docking site for the adapter SHC (see the record shrine for information about SHC2) and subsequent activation of small GTPases (e.g., Ras) in a cell type-specific manner. Ras activation would regulate cell growth and differentiation. (iii) The adaptor Cbl is phosphorylated in response to IL-4 (15). Cbl recruitment to the receptor putatively links Grb2/Sos to the receptor complex and promotes activation of the Ras/MAPK pathway (15). The functional significance of IL-4R-associated Cbl phosphorylation is unknown. Mutations in IL4R (alternatively, IL4RA) are linked to atopy susceptibility [OMIM: #147050; (16-19)]. Atopy is a broad term that describes the development of allergic disease, such as allergic rhinitis, asthma, hay fever, and atopic dermatitis (eczema). Mutations in IL4R are also associated with slow progression to AIDS after HIV infection [OMIM: #609423; (20)]. IL-4 initiates HIV co-receptor (i.e., CXCR4 and DC-SIGN) expression (21) as well as stimulates HIV execution to hasten disease pathogenesis (22). Aberrant IL-4R-associated signaling is also linked to the progression of individual allergic and autoimmune diseases such as asthma (23;24) and rheumatoid arthritis (25). During the pathogenesis of asthma IL-4R-associated signaling promotes IgM to IgE antibody switching in B cells leading to activation of mast cells and the subsequent release of histamine, prostaglandins, and other cytokines. IL-4R-associated signaling also promotes eosinophil proliferation and recruitment to the airway passages, increased iNOS production by epithelial cells, increased proliferation, and activation of macrophages and dendritic cells [reviewed in (10)]. Increased IL-4 production, increased IL-4R expression, and aberrant IL-4R-associated signaling has been observed in several malignancies, including breast cancer, prostate cancer, non-small cell lung carcinoma, renal cell carcinoma, meningioma, and B-cell chronic lymphocytic leukemia [(26-31); reviewed in (10)]. Il4ra-deficient (Il4ra-/-) mice exhibited increased resistance to Leishmania major infection compared to BALB/c control mice (32). During further course of infection, the mice did develop progressive disease symptoms, whereas C57BL/6 mice and Il4-null BALB/c mice cleared the infection (32). The Il4ra-/- mice succumbed to Schistosoma infection in approximately 60 days; the Il4ra-/- mice showed reduced numbers of Th2 cells, liver inflammation, and impaired macrophage recruitment after infection (33). Macrophage/neutrophil-specific Il4ra-/- mice showed protective immunity against Nippostrongylus brasiliensis, but susceptibility to Schistosoma mansoni infection (34).The Il4ra-/- mice showed reduced circulating levels of IgE and IgG1 (35). A second Il4ra-/- mouse model showed increased IgE levels and respiratory system inflammation (36). In an experimental model of renal fibrosis, Il4ra-/- mice showed aberrant bone marrow-derived fibroblast activation and subsequent extracellular matrix protein production and fibrosis development (37). Il4ra-/- mice showed susceptibility to oxazolone-induced colitis due to loss of IL-13-associated signaling (38). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | IL-4 is a cytokine produced by T cells that functions in IgE production as well as in the regulation of the proliferation and differentiation of Th2 cells and the growth and survival of B cells and mast cells (14). The phenotype observed in the Lowe mice indicates loss of IL-4Rα-associated function. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer Lowe_pcr_F: CCTGTGCTTTAACGTGGTGC Lowe_pcr_R: TCAGTAAGCTGCCACAAGC Sequencing Primer Lowe_seq_F: CTTCTGAGGGAGAGTGGCAC Lowe_seq_R: GCATACAGCACAACATAGACTGG |
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Genotyping | PCR program 1) 94°C 2:00 The following sequence of 407 nucleotides is amplified (chromosome 7, + strand): 1 cctgtgcttt aacgtggtgc ttctgaggga gagtggcacc taggtaggtg tgtgcgtgtg Primer binding sites are underlined and the sequencing primers are highlighted; the mutated nucleotide is shown in red. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Science Writers | Anne Murray | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Diantha La Vine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Tao Yue and Bruce Beutler |