Allele | Porto | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Mutation Type | missense | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 58,872,857 bp (GRCm39) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | T ⇒ A (forward strand) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Casp8 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | caspase 8 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | MACH, Caspase-8, Mch5, FLICE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 58,834,533-58,886,662 bp (+) (GRCm39) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype |
FUNCTION: This gene is part of a family of caspases, aspartate-specific cysteine proteases well studied for their involvement in immune and apoptosis signaling. This protein, an initiator of apoptotic cell death, is activated by death-inducing tumor necrosis family receptors and targets downstream effectors. In mouse deficiency of this gene can cause embryonic lethality. This protein may have a role in embryogenesis. Alternative splicing results in multiple transcript variants that encode different protein isoforms. [provided by RefSeq, Apr 2013] PHENOTYPE: Homozygotes for a targeted null mutation exhibit impaired cardiac muscle development, cardiac erythrocyte congestion, low numbers of colony-forming cells, and prenatal lethality. T-cell restricted knockout mice are viable, but immunodeficient. [provided by MGI curators] |
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Accession Number | NCBI RefSeq: NM_009812 (variant 1), NM_001080126 (variant 2), NM_001277926 (variant 3); MGI: 1261423 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | Histidine changed to Glutamine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000027189] [ENSMUSP00000127375] [ENSMUSP00000140335] [ENSMUSP00000140546] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | O89110 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000027189 Gene: ENSMUSG00000026029 AA Change: H244Q
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Predicted Effect | possibly damaging
PolyPhen 2 Score 0.571 (Sensitivity: 0.88; Specificity: 0.91) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000127375 Gene: ENSMUSG00000026029 AA Change: H244Q
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Predicted Effect | possibly damaging
PolyPhen 2 Score 0.571 (Sensitivity: 0.88; Specificity: 0.91) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000140335 Gene: ENSMUSG00000026029 AA Change: H264Q
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Predicted Effect | possibly damaging
PolyPhen 2 Score 0.894 (Sensitivity: 0.82; Specificity: 0.94) |
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SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000140546 Gene: ENSMUSG00000026029 AA Change: H264Q
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Predicted Effect | possibly damaging
PolyPhen 2 Score 0.894 (Sensitivity: 0.82; Specificity: 0.94) |
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Meta Mutation Damage Score | 0.1795 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Essential (E-score: 1.000) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Unknown | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
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Penetrance | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | All Mutations and Alleles(17) : Chemically induced (ENU)(2) Chemically induced (other)(1) Endonuclease-mediated(1) Radiation induced(1) Targeted(11) Transgenic(1) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
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Mode of Inheritance | Unknown | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Repository | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2019-09-04 9:31 PM by Anne Murray | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2019-01-22 10:45 AM by Bruce Beutler | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2019-02-14 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The Porto phenotype was identified among G3 mice of the pedigree R4235, some of which showed increased frequencies of effector memory CD8 T cells in CD8 T cells in the peripheral blood (Figure 1). |
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Nature of Mutation |
Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire from pedigree R4235 identified 62 mutations. The effector memory CD8 T cell phenotype was linked by continuous variable mapping to mutations in two genes on chromosome 1: Tyw5 and Casp8. The mutation in Casp8 was presumed causative as the phenotype in Porto mimics that of other Casp8 mutant alleles (see MGI). The mutation in Casp8 is a T to A transversion at base pair 58,833,698 (GRCm38) on chromosome 1, or base pair 38,471 in the GenBank genomic region NC_000067 encoding caspase-8. Linkage was found with a dominant model of inheritance, wherein one homozygous variant mouse and nine heterozygous mice departed phenotypically from 10 homozygous reference mice with a P value of 0.000407 (Figure 2). The mutation corresponds to residue 1,125 in the mRNA sequence NM_009812, within 7 of 9 exons.
The mutated nucleotide is indicated in red. The mutation results in a histidine to glutamine substitution at position 244 (H244Q) in the caspase-8 protein (isoform 1), and is strongly predicted by Polyphen-2 to cause loss of function (score = 0.571). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustration of Mutations in Gene & Protein |
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Protein Prediction |
Caspase-8 is one of 14 caspase proteins (cysteine-dependent aspartate-specific proteases) found in mice. These enzymes cleave protein substrates after Asp residues to propagate signaling leading to apoptosis (caspase-2, -3, -6, -7, -8, -9, -10) or inflammation (caspase-1, -4, -5, -8); capsases may also have roles in other processes such as differentiation (caspase-14) (1). The apoptotic caspases are classified as initiator (caspase-2, -8, -9, -10) or effector caspases (caspase-3, -6, -7), the effector caspases being activated by initiator caspases, whereas initiator caspases are activated by non-caspases through a mechanism involving clustering leading to dimerization. Caspases are initially produced as zymogens (procaspases). The structural organization of all procaspases is similar, consisting of an N-terminal prodomain and a C-terminal catalytic domain (Figure 3) (2). In caspase-8, two tandem death effector domains (DEDs) contained within the prodomain mediate clustering at death receptor-adapter complexes to facilitate caspase dimerization critical for catalytic activation (3). The caspase catalytic domain is composed of two subunits (large, p20; and small, p10) covalently connected by the intersubunit linker. Autoproteolytic cleavage of the linker in caspase-8 occurs following dimerization, separating the large and small subunits of the catalytic domain; subsequently the prodomain is cleaved from the large subunit (4). The Porto mutation results in a histidine to glutamine substitution at position 244 (H244Q); amino acid 244 is within an undefined region between the DED2 and caspase p20 domains in the prodomain. Please see the record amontillado for more information about Casp8. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | Caspases are critical components of the signaling pathways leading to apoptosis, or programmed cell death. Ligand binding to death receptors results in receptor aggregation at the cell membrane and the subsequent clustering of downstream signaling complexes (5;6). In response to activation by Fas ligand (FasL; see the record for riogrande), the adapter FADD is recruited to the receptor via DD-DD interactions; the DED of FADD then recruits caspase-8 or caspase-10 via DED-DED interactions. The ternary complex (containing Fas, FADD, and caspase-8/10) is called the death-inducing signaling complex (DISC) (6-10), and activates caspase-8 by proximity-induced dimerization. Caspase-8 cleaves effector caspases (caspase-3 and caspase-7) that go on to degrade cellular organelles during the process of apoptosis. Caspase-8 also participates in proapoptotic signaling induced by TRAIL receptors 1 and 2 [reviewed in (11)] and by TNFR1 (12;13). Although best known as an initiator caspase necessary for apoptosis triggered by death receptor activation, caspase-8 is also involved in IL-1 receptor-dependent inflammatory signaling by virtue of its role in the proteolytic processing of IL-1β to its mature form [reviewed in (14)]. In addition to directly processing pro-IL-1β, caspase-8 serves as an initiator caspase for the activation of caspase-1, which directly processes pro-IL-1β, in inflammasomes (15-18). Caspase-8 deficiency in mice results in embryonic lethality at E10.5 (19). T cell-specific caspase-8 deficiency in mice (tcasp8-/-) resulted in defective T cell proliferation and homeostasis despite normal thymocyte development, leading to reduced peripheral T cells (20). The reduction in T cells is thought to stem from increased necroptosis upon activation because RIPK3 knockout restored normal T cell frequencies (21). tcasp8-/- T cells displayed impaired responses to activation stimuli, and showed activation marker upregulation and stimulation-independent proliferation of peripheral T cells (20;22). tcasp8-/- mice failed to mount a T cell-mediated immune response to LCMV infection (20). Moreover, they developed an age-dependent lethal lymphoproliferative disorder different from autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) characterized by lymphoadenopathy, splenomegaly, and accumulation of T cell infiltrates in the lungs, liver, and kidneys (22). These findings are consistent with a report of caspase-8 deficiency in humans caused by a point mutation (R248W) in the large subunit of the catalytic domain (23). Homozygous individuals exhibited lymphoadenopathy and splenomegaly, along with defective activation of T cells, B cells, and NK cells that resulted in immunodeficiency (23). The Porto mutation may impair the interaction of caspase-8 with its substrates. However, unlike mice with a null mutation of Casp8 (19), homozygous Porto mice are born alive and survive past weaning age, suggesting that the mutant caspase-8 protein produced in Porto mice retains some function. The level of function, while sufficient to support embryonic development, was inadequate for normal T cell proliferation and homeostasis. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer Porto_pcr_F: GCAATGGAAGGAGCCTATGC Porto_pcr_R: CCAGTATAGGGTAATGCCAGG Sequencing Primer Porto_seq_F: GCCTATGCTTGCCTGAGG Porto_seq_R: GGATTTTCTGGATAGCATTTGAAATG |
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Genotyping | PCR program 1) 94°C 2:00 The following sequence of 561 nucleotides is amplified (chromosome 1, + strand): 1 gcaatggaag gagcctatgc ttgcctgagg ggctgagcag caatccagct tcttcctgag Primer binding sites are underlined and the sequencing primers are highlighted; the mutated nucleotide is shown in red. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Science Writers | Anne Murray | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Diantha La Vine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Xue Zhong, Jin Huk Choi, and Bruce Beutler |