Allele | arrested | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Mutation Type | missense | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 8 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 10,081,545 bp (GRCm39) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | A ⇒ G (forward strand) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Tnfsf13b | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | tumor necrosis factor (ligand) superfamily, member 13b | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | BLyS, TALL-1, zTNF4, D8Ertd387e, BAFF | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 10,056,229-10,086,000 bp (+) (GRCm39) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype |
FUNCTION: [Summary is not available for the mouse gene. This summary is for the human ortholog.] The protein encoded by this gene is a cytokine that belongs to the tumor necrosis factor (TNF) ligand family. This cytokine is a ligand for receptors TNFRSF13B/TACI, TNFRSF17/BCMA, and TNFRSF13C/BAFFR. This cytokine is expressed in B cell lineage cells, and acts as a potent B cell activator. It has been also shown to play an important role in the proliferation and differentiation of B cells. Alternatively spliced transcript variants encoding distinct isoforms have been identified. [provided by RefSeq, Mar 2011] PHENOTYPE: Homozygous null mice have reduced number of B cells and reduced levels of immunoglobulins. [provided by MGI curators] |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Accession Number | NCBI RefSeq: NM_033622, NM_001347309; MGI:1344376 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | Isoleucine changed to Valine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000033892] [ENSMUSP00000146694] [ENSMUSP00000146904] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | Q9WU72 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000033892 Gene: ENSMUSG00000031497 AA Change: I217V
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Predicted Effect | probably benign
PolyPhen 2 Score 0.016 (Sensitivity: 0.95; Specificity: 0.79) |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Predicted Effect | possibly damaging
PolyPhen 2 Score 0.480 (Sensitivity: 0.89; Specificity: 0.90) |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Predicted Effect | probably benign | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Meta Mutation Damage Score | 0.1596 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Probably nonessential (E-score: 0.081) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Unknown | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Penetrance | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | All Mutations and Alleles(11) : Chemically induced (ENU)(3) Endonuclease-mediated(1) Targeted(5) Transgenic(2) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mode of Inheritance | Unknown | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Repository | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2019-09-04 9:30 PM by Anne Murray | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2019-01-23 10:42 AM by Bruce Beutler | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2019-02-14 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The arrested phenotype was identified among N-nitroso-N-ethylurea (ENU)-mutagenized G3 mice of the pedigree R3723, some of which showed a reduced B:T cell ratio (Figure 1) due to reduced frequencies of B cells (Figure 2) and IgM+ B cells (Figure 3) in the peripheral blood. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Nature of Mutation |
Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire identified 41 mutations. The above anomalies were linked by continuous variable mapping to a mutation in Tnfsf13b: an A to G transition at base pair 10,031,545 (v38) on chromosome 8, or base pair 25,343 in the GenBank genomic region NC_000074 encoding Tnfsf13b. The strongest association was found with a recessive model of linkage to the normalized B cell frequency phenotype, wherein 10 variant homozygotes departed phenotypically from 18 homozygous reference mice and 23 heterozygous mice with a P value of 7.014 x 10-5 (Figure 4). The mutation corresponds to residue 916 in the mRNA sequence NM_033622 within exon 6 of 7 total exons and residue 1,025 in the mRNA sequence NM_001347309 within exon 5 out of 6 total exons.
Genomic numbering corresponds to NC_000074. The mutated nucleotide is indicated in red. The mutation results in an isoleucine to valine substitution at position 236 (I236V) in isoform 1 of the BAFF protein (PolyPhen score = 0.480) and an isoleucine to valine substitution at position 217 in isoform 2 of the BAFF protein (PolyPhen score = 0.016). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustration of Mutations in Gene & Protein |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Protein Prediction |
Tnfsf13b encodes B cell activating factor (BAFF; alternatively, BLyS, TALL-1, zTNF-4, THANK, or TNFSF13), a member of the tumor necrosis factor (TNF) family. BAFF is a type II transmembrane protein that undergoes cleavage between Arg126 and Ala127 by furin-like proteases to generate a soluble form of BAFF (1-3). BAFF contains a single transmembrane domain at amino acids 48-68 and a TNF homology domain (THD) at amino acids 169-308 (Figure 5). Mouse Tnfsf13b can undergo alternative splicing that results in skipping of exon 4 (exon 4 encodes the first β-sheet of the THD (amino acids 156-184); Gly185 is substituted with an Arg) and creation of a functional N-linked glycosylation site at Asn155 to produce a splice variant called ΔBAFF [(4); reviewed in (5)]. The ΔBAFF isoform is able to assemble into disulfide-linked complexes with itself as well as full-length BAFF (4). Association of ΔBAFF with BAFF prevents release of sBAFF and results in formation of inactive homotrimers (4;6). The arrested mutation (I217V) is within the THD. Alteration of the THD may result in aberrant association of BAFFarrested with its receptors BCMA, TACI (transmembrane activator and calcium modulator ligand (CAML) interactor), and BAFFR. Please see the record Frozen for more information about Tnfsf13b. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | BAFF/BAFFR activates the alternative NF-κB (NF-κB2) signaling pathway (see the record for xander) to mediate the survival and maturation of splenic B cells (7;8). BAFF/BAFFR-induced NF-κB2 signaling promotes B cell survival by upregulating integrins that retains autoreactive B cells in the splenic marginal zone (9). In addition, ERK activation is sustained and there is an increased turnover of Bim, a proapoptotic protein (7;8;10). BAFF activates the classical NF-κB (NF-κB1) signaling pathway (see the record for Finlay) to regulate immunoglobulin class switching through an induction of activation induced deaminase (AID) and to generate antibodies (9). BAFF also induces the protein kinase Cδ (PKCδ)-mediated nuclear signaling pathway to regulate B-cell survival (11). BAFF stimulates the Akt/mTOR signaling pathway to promote cell growth and survival (10;12;13). BAFF is required for the maintenance, but not initiation, of the germinal center (GC) reaction (14). Elevated circulating levels of BAFF have been observed in patients with rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, SLE, and SS. Total numbers of cells in the thymus, bone marrow, and PEC were comparable between the Tnfsf13b-/- and wild-type mice (15;16). The number of B cells in the spleen and lymph nodes were reduced in Tnfsf13b-/- mice compared to wild-type mice (15;17). The percentage of peripheral B1 B cells in the Tnfsf13b-/- mice was comparable to that in wild-type mice; however, the B2 (B220+, CD23hi) B cell percentage in the periphery was reduced compared to wild-type mice (15;16). In contrast, inhibition of BAFF results in reduced splenic B1a and B1b cells, but peritoneal B1 cells are unaffected (18). T-dependent and T-independent humoral responses were diminished in BAFF-deficient (Tnfsf13b-/-) mice (15-17;19-21). The phenotype of the arrested mice indicates loss of BAFF-associated function. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer arrested_pcr_F: GGCTTCTCAGCTTTAAAAGAGG arrested_pcr_R: TCCCAAAGCAGCACTTTTGG Sequencing Primer arrested_seq_F: CTCAGCTTTAAAAGAGGAAATGCC arrested_seq_R: AGGACAGCTACATACCAG |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Genotyping | PCR program 1) 94°C 2:00 The following sequence of 412 nucleotides is amplified (chromosome 8, + strand): 1 ggcttctcag ctttaaaaga ggaaatgcct tggaggagaa agagaacaaa atagtggtga Primer binding sites are underlined and the sequencing primers are highlighted; the mutated nucleotide is shown in red. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Science Writers | Anne Murray | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Diantha La Vine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Xue Zhong, Jin Huk Choi, and Bruce Beutler |