Allele | noelle | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Mutation Type | critical splice donor site | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 164,905,483 bp (GRCm39) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | T ⇒ C (forward strand) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Cd40 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | CD40 antigen | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | Tnfrsf5, p50, Bp50, Cd40 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 164,897,535-164,913,574 bp (+) (GRCm39) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype |
FUNCTION: [Summary is not available for the mouse gene. This summary is for the human ortholog.] This gene is a member of the TNF-receptor superfamily. The encoded protein is a receptor on antigen-presenting cells of the immune system and is essential for mediating a broad variety of immune and inflammatory responses including T cell-dependent immunoglobulin class switching, memory B cell development, and germinal center formation. AT-hook transcription factor AKNA is reported to coordinately regulate the expression of this receptor and its ligand, which may be important for homotypic cell interactions. Adaptor protein TNFR2 interacts with this receptor and serves as a mediator of the signal transduction. The interaction of this receptor and its ligand is found to be necessary for amyloid-beta-induced microglial activation, and thus is thought to be an early event in Alzheimer disease pathogenesis. Mutations affecting this gene are the cause of autosomal recessive hyper-IgM immunodeficiency type 3 (HIGM3). Multiple alternatively spliced transcript variants of this gene encoding distinct isoforms have been reported. [provided by RefSeq, Nov 2014] PHENOTYPE: Homozygous inactivation of this gene may cause impaired immunoglobulin class switching and germinal center formation, reduced susceptibility to type II hypersensitivity reaction, impaired priming of T cells and control of M. tuberculosis infection, and altered response to transplant. [provided by MGI curators] |
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Accession Number | NCBI RefSeq: NM_011611, NM_170703, NM_170704, NM_170702; MGI:88336 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000017799 †] [ENSMUSP00000073386 †] [ENSMUSP00000080059 †] [ENSMUSP00000122981] [ENSMUSP00000138707] [ENSMUSP00000139193 †] † probably from a misspliced transcript | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | P27512 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000017799 Gene: ENSMUSG00000017652
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Predicted Effect | probably null | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000073386 Gene: ENSMUSG00000017652
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Predicted Effect | probably null | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000080059 Gene: ENSMUSG00000017652
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Predicted Effect | probably null | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000122981 Gene: ENSMUSG00000017652
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Predicted Effect | probably benign | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Predicted Effect | probably benign | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000139193 Gene: ENSMUSG00000017652
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Predicted Effect | probably benign | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Meta Mutation Damage Score | 0.9499 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Non Essential (E-score: 0.000) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Autosomal Recessive | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
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Penetrance | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | All Mutations and Alleles(11) : Chemically induced (ENU)(1) Gene trapped(1) Targeted(8) Transgenic(1) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
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Mode of Inheritance | Autosomal Recessive | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Repository | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2019-09-04 9:39 PM by Anne Murray | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2017-06-22 10:29 AM by Bruce Beutler | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2017-08-18 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The noelle phenotype was identified among N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)-mutagenized G3 mice of the pedigree R5310, some of which showed a diminished T-dependent antibody response to ovalbumin administered with aluminum hydroxide (Figure 1). |
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Nature of Mutation |
Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire identified 72 mutations. The diminished T-dependent antibody response phenotype was linked by continuous variable mapping to a mutation in Cd40: a T to C transition at base pair 165,063,563 (v38) on chromosome 2, or base pair 7,956 in the GenBank genomic region NC_000068 within the donor splice site of intron 5. Linkage was found with a recessive model of linkage, wherein six variant homozygotes departed phenotypically from eight homozygous reference mice and 16 heterozygous mice with a P value of 6.612 x 10-11 (Figure 2). A substantial semidominant effect was also observed (P = 5.564 x 10-7). The effect of the mutation at the cDNA and protein level has not examined, but the mutation is predicted to result in the use of a cryptic site in intron 5. The resulting transcript would have a 34-nucleotide insertion of intron 5, which would cause a frame shifted protein product beginning after amino acid 165 of the protein, which is normally 289 amino acids in length, and premature termination after the inclusion of 13 aberrant amino acids.
The donor splice site of intron 5, which is destroyed by the noelle mutation, is indicated in blue lettering and the mutated nucleotide is indicated in red. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustration of Mutations in Gene & Protein |
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Protein Prediction |
CD40 (alternatively, TNFRSF5) is a member of the tumor necrosis factor receptor (TNFR) family that also includes Fas (alternatively, TNFR6; see the record for cherry) and lymphotoxin β receptor (LTβR; see the record for kama). Similar to other members of the TNFR family, CD40 is a single-pass transmembrane-spanning protein with an extracellular domain (ECD; amino acids 24-193; SMART), a transmembrane domain (TMD; amino acids 193-215), and an intracellular domain (ICD; amino acids 216-289) [Figure 3; (1)]. Amino acids 1-23 of CD40 comprise a signal peptide. For more information about Cd40, please see the record for bluebonnet. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | The CD40 receptor, expressed on B cells and other APCs, is engaged by CD40L (see the entry for walla) that is present primarily on activated T cells. The canonical and non-canonical NF-κB signaling pathways are activated downstream of TRAFs upon CD40L:CD40 engagement, and are major pathways for transducing the effects of CD40 activation. CD40 signaling is essential for the maturation and survival of DCs, resulting in enhanced survival, secretion of cytokines such as interleukin (IL)-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, and TNFα, and upregulation of costimulatory molecules including ICAM-1, LFA-3, CD80, and CD86. CD40 induces B cell proliferation (2-4), cell-cell adhesion (5), differentiation (6;7), and tyrosine phosphorylation (8;9); B cells receive a critical costimulatory signal from T cells through CD40. Mutations in CD40 are linked to the autosomal recessive form of immunodeficiency with hyper-IgM [HIGM3; OMIM: #606843); (10-12)]. HIGM syndromes, including HIGM1 (caused by mutations in CD40LG) and HIGM2 (caused by mutations in AID) are characterized by normal to elevated levels of IgM and low levels of IgA, IgG, and IgE, the absence of GCs, and the inability to mount a T-dependent humoral response [reviewed in (13)]. Cd40-deficient (Cd40-/-) mice were deficient in mounting an antigen-specific antibody response or to develop GCs after immunization with T-dependent antigen keyhole limpet hemocyanin (KLH) (14). The T-independent antibody response to 2,4,6-trinitrophenyl-conjugated lipopolysaccharide (TNP-LPS) and TNP-Ficoll in the Cd40-/- mice were normal (14). The loss in T-dependent antibody responses observed in the noelle mice indicates a loss of CD40noelle function including a failure to develop GCs in response to T-dependent antigen immunization. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer noelle_pcr_F: TGCCTTGGGGTAAGAAGCTG noelle_pcr_R: CCAACAGGCTTCTATTAACTAAGC Sequencing Primer noelle_seq_F: AGGTGTTCTGTCCTGCCCTG noelle_seq_R: CAGGCTTCTATTAACTAAGCAGAAG |
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Genotyping | PCR program 1) 94°C 2:00 The following sequence of 413 nucleotides is amplified (chromosome 2, + strand): 1 tgccttgggg taagaagctg agggcaggtg ttctgtcctg ccctgcttgt ctgctggctc Primer binding sites are underlined and the sequencing primers are highlighted; the mutated nucleotide is shown in red. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Science Writers | Anne Murray | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Katherine Timer | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Jin Huk Choi and Bruce Beutler |