Allele | discobolus | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Mutation Type | nonsense | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 12 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 31,590,532 bp (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | T ⇒ A (forward strand) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Slc26a4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | solute carrier family 26, member 4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | pendrin, Pds | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 31,569,826-31,609,968 bp (-) (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype |
FUNCTION: [Summary is not available for the mouse gene. This summary is for the human ortholog.] Mutations in this gene are associated with Pendred syndrome, the most common form of syndromic deafness, an autosomal-recessive disease. It is highly homologous to the SLC26A3 gene; they have similar genomic structures and this gene is located 3' of the SLC26A3 gene. The encoded protein has homology to sulfate transporters. [provided by RefSeq, Jul 2008] PHENOTYPE: Homozygous null mutants are completely deaf with vestibular dysfunction. Mutants show endolymphatic dilatation, degeneration of sensory cells and malformations of otoconia and otoconial membranes. They display unsteady gait and circling and head bobbing. [provided by MGI curators] |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Accession Number | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | Lysine changed to Stop codon | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | predicted gene model for protein(s): [ENSMUSP00000001253] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | Q9R155 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000001253 Gene: ENSMUSG00000020651 AA Change: K374*
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Predicted Effect | probably null | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Meta Mutation Damage Score | 0.9717 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Non Essential (E-score: 0.000) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Autosomal Recessive | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Penetrance | 8/10 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | All Mutations and Alleles(9) : Chemically induced (ENU)(1) Gene trapped(1) Spontaneous(1) Targeted(6) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mode of Inheritance | Autosomal Recessive | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | Live Mice, gDNA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Repository | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2019-09-04 9:43 PM by Katherine Timer | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | 2016-02-09 2:28 PM by Jeff SoRelle | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2016-06-03 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description |
The discobolus phenotype was identified among G3 mice of the pedigree R4007, some of which showed variable head tilting (Figure 1); the mice did not exhibit circling, head bobbing, tremor, or other noticeable neurological defects. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Nature of Mutation |
Whole exome HiSeq sequencing of the G1 grandsire identified 53 mutations. The vestibular dysfunction phenotype was linked to a mutation in Slc26a4: an A to T transversion at base pair 31,540,533 (v38) on chromosome 12, corresponding to base pair 20,105 in the GenBank genomic region NC_000078 encoding Slc26a4. Linkage was found with a recessive model of inheritance (P = 1.868 x 10-10), wherein 8 affected mice were homozygous (n = 8) for the variant allele, and 43 unaffected mice were either homozygous for the variant allele (n = 2), heterozygous for the reference allele (n = 26), or homozygous for the reference allele (n = 15) (Figure 2). The mutation corresponds to residue 1,335 in the NM_011867 mRNA sequence in exon 9 of 21 total exons.
The mutated nucleotide is indicated in red. The mutation results in substitution of lysine 374 to a premature stop codon (K374*) in the SLC26A4 (alternatively, pendrin) protein. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustration of Mutations in Gene & Protein |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Protein Prediction |
Slc26a4 encodes pendrin, a 780-amino acid member of solute carrier (SLC) family 26 (Figure 3). The SLC26 proteins are members of the sulfate permease (SulP) family, which have homologs in bacteria, plants, fungi, and animals [reviewed in (1)]. The SLC superfamily encodes intrinsic membrane transporters comprising 55 gene families and 362 putatively functional protein-coding genes. The gene products include passive transporters, symporters, and antiporters that transport a wide variety of substrates, including amino acids, oligopeptides, glucose, inorganic cations and anions, bile salts, carboxylate, acetyl coenzyme A, essential metals, neurotransmitters, vitamins, fatty acids, lipids, nucleosides, ammonium, choline, thyroid hormone, and urea (2). SLC family members have a variable number of transmembrane domains; pendrin is predicted to have 12 transmembrane domains (3) with a cytoplasmic N- and C-termini similar to SLC26A5 and SLC26A6 (4;5). The C-terminus of pendrin has a STAS (sulfate transporter antagonist of anti-sigma factor) domain (amino acids 536-725) (6). The STAS domain is proposed to mediate NTP binding and/or hydrolysis as well as to regulate anion transport by sensing intracellular concentrations of GTP and/or ATP (6). The STAS domain may also mediate the interaction between pendrin (and other SLC26 family members) with the cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR), an ion channel that mediates the transport of chloride and thiocyanate ions across epithelial cell membranes (7;8). Pendrin has multiple putative N-glycosylation sites in the second extracellular loop (3). Two sites, Asn167 and Asn172, were confirmed, but the glycans were not processed to complex oligosaccharides; glycosylation was not necessary for cell surface localization (9). cAMP-induced phosphorylated of Ser49 induces pendrin trafficking to the apical membrane (10). Furthermore PKA-mediated phosphorylation of Thr717 induces thyroid stimulating hormone (TSH)-stimulated pendrin trafficking in polarized thyrocytes (11). The Slc26a4 mutation in discobolus results in substitution of lysine 374 for a premature stop codon (K374*) in the pendrin protein. Lys374 resides in the cytoplasmic loop between transmembrane domains 8 and 9. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Expression/Localization | Pendrin is expressed in the apical membranes of epithelial cells of the inner ear (non-sensory epithelial cells of the cochlea, vestibular labyrinth, and the endolymphatic sac as well as saccule, utricle, and ampulla), thyroid (thyrocyte), kidney (renal collecting type B intercalated cell), airways, mammary gland, salivary duct, and liver (12-19). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Background |
The SLC26 family of anion exchangers mediates the exchange of anions between the cytosol and the extracellular space. The SLC26 family members have varied functions including roles in skeletal development, thyroid hormone synthesis, transepithelial Na+-Cl- transport, bicarbonate excretion in the distal nephron, and bicarbonate secretion by the exocrine pancreas [reviewed in (1)]. Pendrin is an anion exchanger within the ear, thyroid, and kidney with broad substrate selectivity, including HCO3−, Cl−, I−, formate, nitrate, OH-, and SCN- [(20;21); reviewed in (1)]. Pendrin mediates Cl−/I− or I−/HCO3− exchange in the salivary duct (22), thyrocytes (11), and renal collecting duct (12;23). In thyrocytes, iodide and sodium are transferred into cells via the basolaterally localized sodium-iodide symporter. Pendrin mediates the efflux of iodide into the follicular lumen (24-27). In the renal collecting duct, pendrin reclaims filtered iodide from the urine. In the renal type B intercalated cell, pendrin functions in Cl− reabsorption coupled to the apical membrane Na+-dependent Cl−/HCO3− exchanger, SLC4A8. In the airway epithelial cell apical membrane, pendrin functions in IL4-stimulated Cl−/SCN− exchange, which provides substrate to the heme enzyme lactoperoxidase to generate the anti-microbial product, hypothiocyanite (OSCN-) (28). Inner ear development in the mouse begins at embryonic day 9.5 (E9.5) with the formation of the otocyst [reviewed in (29)]. At E10, two protrusions extend from the otocyst to form the cochlea and the endolymphatic sac. The protrusions continue to elongate, and the center of the otocyst reorganizes into the vestibular labyrinth. The endolymphatic sac lumen opens at E10.5, and the cochlea lumen opens at E14.5 (30). Lumen formation in the inner ear is mediated by a balance of fluid secretion and absorption in the endolymphatic sac (30). In the inner ear, pendrin conditions the endolymph to permit the proper function of sensory cells by facilitating Cl−/HCO3− exchange (Figure 4). Mutations in SLC26A4 are linked to autosomal recessive deafness 4 with enlarged vestibular aqueduct (DFNB4 with EVA; OMIM: #600791) and Pendred syndrome (alternatively, Mondini-like dysplasia of the cochlea and enlargement of the thyroid; OMIM: #274600) (31-37). Patients with either Pendred syndrome or DFNB4 exhibit bilateral, progressive prelingual/early postlingual deafness with inner ear anomalies including an enlarged vestibular aqueduct (EVA) or Mondini’s dysplasia (34;38;39). Pendred syndrome patients often exhibit deafness and goiters through altered functions of both the ear and the thyroid gland; the kidney also exhibits defects in some cases. Kidney function (e.g., electrolyte regulation and acid-base balance) is proposed to be maintained through compensatory mechanisms, which prevent changes in intracellular pH due to changes in pendrin function (40). The thyroid symptoms in Pendred syndrome patients are variable; goiter formation is not a constant feature, and the size of the goiter can range from a slight increase in thyroid size to a large multinodular goiter. Some Pendred syndrome patients exhibit vestibular dysfunction, including episodic vertigo, tinnitus, and vomiting (41;42). Slc26a4-deficient (Slc26a4-/-) mice develop EVA and Mondini-like dysplasia of the cochlea similar to that observed in Pendred syndrome in humans. The Slc26a4-/- mice are unable to hear and exhibit circling and head bobbing indicative of vestibular defects. The Slc26a4-/- mice do not have a thyroid phenotype (43). Heterozygous mice (Slc26a4+/-) are overtly normal with hearing and balance comparable to their wild-type littermates. At E14.5, the Slc26a4-/- mice exhibit enlargement of the luminal volume that is proposed to be due to an imbalance between fluid secretion and fluid absorption during the growth phase of the inner ear (43;44); the enlargement is observed throughout adulthood. At E15.5, the cochlear endolymph, luminal fluid of the endolymphatic sac, mature inner ear in the cochlea, and the utricle of the vestibular labyrinth is acidified in the Slc26a4-/- mice (44-46). Acidification of the lumen changes pH-sensitive mechanisms. Enlargement of the lumen reduces cell-to-cell communication that is dependent on diffused factors. The disturbed cell communication is proposed to result in the impaired development and delayed innervation of the organ of Corti that is observed between postnatal day (P) 5-10 (44;47). Loss of pendrin expression in the cochlea resulted in increased K+ secretion from strial marginal cells, oxidative stress in the stria vascularis, loss of the K+ channel KCNJ10 in intermediate cells, loss of the endocochlear potential, increase in the endolymphatic Ca2+ concentration, and degeneration of sensory cells and the stria vascularis (45;48). An increase in the endolymphatic Ca2+ concentration was observed in the vestibular labyrinth, which subsequently led to formation of giant otoconia (i.e., calcium carbonate mineral formation) (43;46). The Slc26a4loop/loop mouse model has a mutation that results in a serine to phenylalanine substitution at amino acid 408 (49). The phenotype of homozygous Slc26a4loop/loop mice mimics that of the Slc26a4-/- mice in that they are deaf, exhibit enlarged cochlea, and the formation of giant otoconia in the vestibular labyrinth (49). The Slc26a4loop/loop mice also exhibited atrophic microfollicles in the thyroid gland, although serum levels of thyroid hormone were normal (50). A mouse model that expresses pendrin only in the endolymphatic sac and not in the chochlea or the vestibular labyrinth (Tg(B1-hPDS)Slc26a4Δ/Δ) exhibited normal hearing and balance (51). Expression of the pendrin transgene facilitated normal endocochlear potential, normal pH gradients between the endolymph and perilymph in the cochlea, normal otoconia formation in the vestibular labyrinth, and prevented abnormal enlargement of the membranous labyrinth. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | The vestibular phenotype of the discobolus mice mimics that of the Slc26a4 mutant models, indicating that pendrindiscobolus function is defective in the mice. Expression and localization of pendrindiscobolus have not been examined. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers |
PCR Primer discobolus_pcr_F: GGTGACTTGGTATGCATATTTCAA discobolus_pcr_R: TACCACGTCACTGAGTGAAGA Sequencing Primer discobolus_seq_F: TCCTTAGGTGAACCCCAA discobolus_seq_R: CACTGAGTGAAGAGAGTGTTTGGC |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Genotyping | PCR program 1) 94°C 2:00 The following sequence of 400 nucleotides is amplified (chromosome 12, - strand): 1 taccacgtca ctgagtgaag agagtgtttg gcaaggttgg gaaaaggttg tcacatcttc Primer binding sites are underlined and the sequencing primers are highlighted; the mutated nucleotide is shown in red. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Science Writers | Anne Murray | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Peter Jurek | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Jeff SoRelle and Bruce Beutler |