Allele | ghost | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Mutation Type | missense | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosome | 7 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Coordinate | 87,121,703 bp (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Base Change | T ⇒ C (forward strand) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene | Tyr | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Name | tyrosinase | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Synonym(s) | skc35, Oca1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chromosomal Location | 87,073,979-87,142,637 bp (-) (GRCm39) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MGI Phenotype |
FUNCTION: [Summary is not available for the mouse gene. This summary is for the human ortholog.] The enzyme encoded by this gene catalyzes the first 2 steps, and at least 1 subsequent step, in the conversion of tyrosine to melanin. The enzyme has both tyrosine hydroxylase and dopa oxidase catalytic activities, and requires copper for function. Mutations in this gene result in oculocutaneous albinism, and nonpathologic polymorphisms result in skin pigmentation variation. The human genome contains a pseudogene similar to the 3' half of this gene. [provided by RefSeq, Oct 2008] PHENOTYPE: Numerous mutations at this locus result in albinism or hypopigmentation. Albinism is associated with reduced number of optic nerve fibers and mutants can have impaired vision. Some alleles are lethal. [provided by MGI curators] |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Accession Number | NCBI RefSeq: NM_011661; Ensembl: ENSMUST00000004770; MGI: 98880 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mapped | Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amino Acid Change | Histidine changed to Arginine | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Institutional Source | Beutler Lab | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gene Model | not available | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
AlphaFold | P11344 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SMART Domains |
Protein: ENSMUSP00000004770 Gene: ENSMUSG00000004651 AA Change: H363R
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Predicted Effect | probably damaging
PolyPhen 2 Score 1.000 (Sensitivity: 0.00; Specificity: 1.00) |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Meta Mutation Damage Score | Not available | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this an essential gene? | Probably nonessential (E-score: 0.194) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Category | Autosomal Recessive | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Candidate Explorer Status | loading ... | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Single pedigree Linkage Analysis Data |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Penetrance | 100% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alleles Listed at MGI | All alleles(104) : Spontaneous(26) Chemically induced(9) Radiation induced(69) Other(1) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lab Alleles |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mode of Inheritance | Autosomal Recessive | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Local Stock | Sperm, gDNA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Repository | none | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Last Updated | 2016-05-13 3:09 PM by Peter Jurek | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Created | unknown | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Record Posted | 2008-10-10 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Phenotypic Description | Ghost homozygotes exhibit albinism with white fur and red eyes. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Nature of Mutation | The ghost mutation was mapped to Chromosome 7, and results from an N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)-induced A to G transition at position 1148 of the Tyr transcript in exon 3 of 5 total exons.
1133 TCTCAAAGTAGCATGCACAATGCCTTACATATC
358 -S--Q--S--S--M--H--N--A--L--H--I-
The mutated nucleotide is indicated in red lettering and causes a histidine to arginine substitution at residue 363 (H363R) of the tyrosinase protein.
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustration of Mutations in Gene & Protein |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Protein Prediction | Mouse tyrosinase is a type I membrane glycoprotein with 533 amino acids. It shares 85% identity with its 529 residue human orthologue mapped to 11q14-q21 (1;2). Tyrosinases, catechol oxidases, and hemocyanins all belong to the type 3 copper protein family. Although they share a common active site, they exhibit different functions. While tyrosinase and catechol oxidase are enzymes, hemocyanins are oxygen carrier proteins. Tyrosinase is able to catalyze both the hydroxylation and oxidation steps in melanin biosynthesis (see Background), but catechol oxidases can catalyze only the oxidation of of o-diphenols to o-quinones (3;4). Strongly related to tyrosinase are the melanogenic enzymes, the tyrosine-related protein 1 (Tyrp1) and tyrosine-related protein 2 (Tyrp2), also known as Dopachrome tautomerase (DCT) (5).
The tyrosinase active site is thought to be a hydrophobic pocket with a number of conserved aromatic residues near the copper-binding histidines (5). At the active site of tyrosinases, one oxygen molecule binds in a side-on coordination between two copper ions, as has recently been shown for bacterial tyrosinase (19) (Figure 2; PDB ID 1WX2). Each of the copper ions is coordinated by three histidines (His) in the protein matrix. These His residues are located in two His-rich regions named CuA and CuB. It is unclear whether CuA or CuB actually binds substrate, although models point to CuA, with CuB aiding in orientation and stabilization of the substrate in relation to CuA (3;4;19;20). However, removal of only one of the copper-binding His residues results in loss of the copper ions, thereby abolishing dioxygen binding and enzyme activity (3;4;21-24). The CuB domain is more highly conserved between tyrosinases than the CuA domain (5). The entire active site is situated in a region of the protein that forms four α-helices (19;20). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Expression/Localization | The Tyr transcript is detected in a number of tissues, but the gene is expressed predominantly in skin and eyes. The protein is localized to melanosomes, endolysosome-like organelles that store pigment. Melanosomes are found in melanocytes located in skin and hair follicles, and in the choroid layer, ciliary body, and iris of the eye. Melanosomes are also located in the pigmented retinal epithelium (9). In the melanosome, tyrosinase is located in the membrane with the C-terminus oriented toward the cytosol and the active domain located in the lumenal compartment (9;26).
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Background |
Phenoloxidases, including tyrosinases, are found in almost all organisms and fulfill several essential biological functions. They initiate the synthesis of melanin and are responsible for pigmentation of skin, hair and eyes, as well as browning of fruit and wound healing in plants and arthropods (Figure 3). Due to the fungistatic and antibacterial properties of melanin and its intermediates, phenoloxidases are also key components of the primary immune response of arthropods (4;27-29). Some in vitro studies have suggested that melanin has antiviral properties as well (30;31). Melanin pigment is produced primarily in two different cell types, the neural crest-derived melanocytes found in skin, hair follicles, and the choroid, ciliary body, and iris of the eye, and the retinal pigment epithelium, a cell layer of the retina that is derived from the optic cup (32). In the pigment cells, melanin is synthesized and deposited within melanosomes by a series of enzymatic and chemical reactions beginning with tyrosine as substrate (5). Tyrosinase and the related enzymes, Tyrp1 and DCT, are involved in this process (4;25;33-36). The melanogenic pathway starts with the tyrosinase-catalyzed conversion of L-tyrosine into L-dopaquinine (L-DQ). The reaction involves two steps: the rate-limiting hydroxylation of L-tyrosine to L-dopa (monophenolase activity of tyrosinase), and the oxidation of this intermediate o-diphenol to L-DQ (o-diphenoloxidase activity of tyrosinase). Tyrosinase catalyzes the direct transformation of L-tyrosine into L-DQ without releasing L-dopa (37;38). Tyrosinase is activated by its own substrates and products, tyrosine and L-dopa (9). Other products of the melanin pathway also affect the process (9;39). Tyrp1 (see the record for chi) and DCT are involved in later stages of the melanogenic pathway (Figure 4). DCT catalyzes the non-decarboxylative rearrangement of dopachrome to 5,6-dihydroxyindole-2 carboxylic acid (DHICA). In vitro, mouse Tyrp1 shows DHICA oxidase activity, catalyzing the oxidation of DHICA to the corresponding quinine (4;25;33;35;36). There are differences in the catalytic activities between human and mouse proteins involved in this pathway. For example, human Tyrp1 does not display DHICA oxidase activity in vitro (40), but human tyrosinase does (35). Conversely, mouse Tyrp1 has DHICA oxidase activity, but mouse tyrosinase does not (5;33;41). The melanin product is deposited within the melanosome as eumelanic (brown or black) or pheomelanic (yellow/red) pigment (42).
Mice with tyrosinase mutations display a variety of pigmentation phenotypes that deviate from the wild-type black fur and eyes due to a reduction or a lack of melanin, (1;32;43-45). The BALB/c mouse used extensively in laboratory research is a Tyr mutant (1;32;43;44). The genetic defect in the tyrosinase gene affects the quantity of pigment produced within the melanosome; melanin is absent or reduced, but melanocytes (and melanosomes) are present in the skin and hair follicles. Albino mice with tyrosinase mutations have defects in the visual projections at the optic chiasm (46), decreased numbers of rod photoreceptors (47;48), and spatiotemporal defects in neuronal production (48). Furthermore, a role for tyrosinase in the occurrence of glaucoma by a mechanism apparently unlinked to melanin production has recently been suggested. It is thought that the tyrosinase product L-dopa may be involved in this phenotype (49). Often the effects of tyrosinase mutations can differ strikingly in eyes and fur. This might be due to transfer of melanosomes from neural crest-derived melanocytes in skin and hair follicles, whereas they are retained in the retinal pigment epithelial cells and the choroidal melanocytes. Alternatively, there might be differential regulation distinguishing optic cup-derived and neural crest-derived pigment cells (32;50-53)
Oculocutaneous albinism in humans is a recessive genetically heterogeneous congenital disorder characterized by decreased or absent pigmentation in the hair, skin, and eyes. The reduction of melanin pigment in the skin and eyes results in an increased sensitivity to ultraviolet radiation and a predisposition to skin cancer (54). The reduction of melanin pigment in the eye during development leads to foveal hypoplasia and abnormal routing of the nerve fibers from the eye to the brain, resulting in nystagmus (rapid movements of the eyes), strabismus (lazy eye), reduced visual acuity, and loss of binocular vision (54;55). OCA is caused by mutations in several genes including tyrosinase (OCA1A, OMIM #203100 and OCA1B, OMIM #606952), Pink-eyed dilution or P (OCA2, OMIM #203200, mutated in snowflake, whitemouse, charbon, faded, and quicksilver), Tyrp1 (OCA3, OMIM #203290 or red OCA, OMIM #278400), and the solute carrier family 45, member 2 gene or Slc45a2 (OCA4, OMIM #606574, mutated in cardigan, grey goose, galak, and sweater) (54;56-59). Tyrp1, aside from its direct role in melanin synthesis, also stabilizes tyrosinase (9;60;61), while the putative melanocyte membrane transporters P and SLC45A2 are important for proper maturation, processing and trafficking of tyrosinase to post-Golgi melanosomes (9;57;63;64). OCA, amongst other phenotypes, is also characteristic of Hermansky-Pudlak syndrome (HPS; OMIM #203300), and Chediak-Higashi syndrome (CHS; OMIM #214500). Mutations in genes associated with these diseases cause a more generalized defect in protein trafficking resulting in defects in lysosome-related organelles including melanosomes (please see toffee, dorian gray, pam gray, stamper-coat, minnie, bullet gray, sooty, souris, and grey wolf) (64;65). For more information on the genes that cause these syndromes as well as non-syndromic albinism, please see the Hermansky-Pudlak Syndrome Database.
OCA1A is characterized by a complete lack of tyrosinase activity (and pigment), while individuals with OCA1B usually have some residual pigment due to reduced activity of the enzyme. A subtype of OCA1B is caused by temperature-sensitive tyrosinase activity and is equivalent to the Himalayan mouse mutant (32;45;66). The mutation is at amino acid 420 for mouse (a histidine) and amino acid 422 (an arginine) for human and allows pigment production in cooler areas of the body, such as the extremities. Polymorphisms in the tyrosine gene are associated with skin and eye color variation in certain populations (67;68). Loss of tyrosinase activity is also associated with Menkes disease (OMIM #309400), an X-linked recessive copper deficiency disorder caused by mutations in the ATP7A gene (mutated in Tigrou and Tigrou-like) (69;70). ATP7A is a copper-transporting P-type ATPase that is localized predominantly in the trans-Golgi network, but relocates to the plasma membrane in cells exposed to elevated copper where it functions in copper efflux. ATP7A transports copper into the secretory pathway of cells to activate copper-dependent enzymes such as tyrosinase (71). More recently, the subcellular localization of ATP7A to melanosomes was found to be critical for tyrosinase activity, and was dependent on proteins involved in HPS (72). Patients suffering Menkes disease have a wide variety of defects including whitish hair and skin.
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Putative Mechanism | The ghost phenotype results from substitution of a metal-coordinating histidine with a basic arginine residue. It is probable that this mutation completely abolishes tyrosinase activity due to a disruption in Cu2+ binding at the active site, as previous studies have shown that disruption of any of the copper-binding histidines in human tyrosinase leads to inactivation (25). Indeed, most human tyrosinase mutations affecting the active site result in OCA1, which is characterized by a complete lack of pigment and enzyme activity (54).
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Primers | Primers cannot be located by automatic search. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Genotyping | Ghost genotyping is performed by amplifying the region containing the mutation using PCR, followed by sequencing of the amplified region to detect the single nucleotide transition. This protocol has not been tested.
Primers
ghost (F): 5’- CATATTGGCCCAGCCTATCTCACTG -3’
ghost (R): 5’- GTCCCAAGACATGGCTGTATTTGACTC -3’
PCR program
1) 95°C 2:00
2) 95°C 0:30
3) 56°C 0:30
4) 72°C 1:00
5) repeat steps (2-4) 29X
6) 72°C 7:00
7) 4°C ∞
Primers for sequencing
ghost_seq(F): 5’- ACTGCTTAACCTATCTCACAGTG -3’
ghost_seq(R): 5’- GACATGGCTGTATTTGACTCCTAAAC -3’
The following sequence of 668 nucleotides (from Genbank genomic region NC_000073 for linear genomic sequence of Tyr) is amplified:
20621 catattggcc cagcctatct
20641 cactgcttaa cctatctcac agtgtacaaa acctaatatc tttcagttct gaagagatct
20701 aaatgaatat tcagaatccc aatatcaaat gagttttctt attgattttc tttacttgaa
20761 atcatgattt ttcctctgga gttgtagatt agatgagata attagtgaga ttttcaatca
20821 tttagaaaaa ctaatttttt tttaaatttc cctttatttc aacaggattt gccagtccac
20881 tcacagggat agcagatcct tctcaaagta gcatgcacaa tgccttacat atctttatga
20941 atggaacaat gtcccaagta cagggatcgg ccaacgatcc catttttctt cttcaccatg
21001 cttttgtgga caggttggtt gacatttcct cataaattat gcatttattg catttaaatg
21061 tattatcaac gtgtgtttca aatgtgactt tatcatacca attcttataa attatggtgg
21121 tttgctattt tgagagaacc taaattaatc ctaaaatttc aaatgattta ttaaagtagt
21181 atttactgaa gagaaaccag taaggtgtaa gctatgataa ggaaatagaa attttcatgt
21241 taagctacaa taaaagttta ggagtcaaat acagccatgt cttgggac
Primer binding sites are underlined; sequencing primers are highlighted in gray; the mutated A is indicated in red.
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
References | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Science Writers | Nora G. Smart | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Illustrators | Diantha La Vine | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Authors | Celine Eidenschenk, and Bruce Beutler |